187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 (2,2,2-trifluor-etoxi)-foszforil-diklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 1 órát keverjük. Utána a kapott elegyet gyors keverés közben beleöntjük 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán elegyébe. Szobahőmérsékleten ! órát keverjük, és ezután éjszakán át 5 'C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagokat eldesztilláljuk, majd HP-20 gyantán kromatografálva 0,400 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) [3S(Z)]-[3-{[(2-Amíno-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter. 0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,121 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav 2 ml dímetíl-formamiddal készült oldatához 23 “C- on. Az elegyet lehűtjük -20 “C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegyet 2 órán át keverve vegyes anhidridet képzünk. 0,232 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-oxo-l-azetídinil}-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etilj-észter-káliumsót szuszpendálunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 “C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így az (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter trifluorecetsavas sóját kapjuk porként. Ezt 1 órán át vákuumban szívatjuk, majd a maradékot 2 ml dimetilformamidban oldjuk, és 0 “C-ra hűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk az azetidinonhqz a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet. Éjszakán át 5 °C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2 400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva vízzel eluálva tisztítjuk, majd ezt követően HP-20 gyantán (vízzel eluálva) kromatografáljuk, így 0,074 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 175 °C (bomlás). 28. példa: [3S(Z)]-2-[{ 1 -(2- Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 -[hidroxi(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3-azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2-metiI- propionsav-dikáliumsó. A) [3S(Z)]-2-[{ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 - -[hidroxi-(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3- -azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2- -metiI-propionsav-(difenil-metil)-észter. 0,115 ml diizopropil-etil-amint adunk 0,278 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1- dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav 2 ml dimetilformamiddal készített oldatához 23 “C-on. Az elegyet lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 0,110 ml difenoxi-foszforil-kloridot, és a kapott elegyet 2,5 órát keverve vegyes anhidridet képezünk. 0,232 g (S)-{3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2- oxo-1 -azetidíníl}-foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etiI)észter-káliumsót (lásd 32,A példa) oldunk 0,3 ml anizolban, és lehűtjük 0 °C-ra. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 “C-on 1 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsölve az (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)foszfonsav-(2,2,2-trifluor-etil)-észter trifluor-ecetsavas sóját kapjuk porszerü anyagként. Ezt 30 percig szívatjuk vákuumban, majd a maradékot 2 ml dimetil-formamidban oldjuk, és 0 °C-ra való hűtés után 0,5 ml diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Ezután hozzáadjuk a vegyes anhidridet tartalmazó reakcióelegyet az azetidinon-származékhoz. Éjszakán át 5 “C-on keverjük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 gyantával töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, majd ezt követően HP-20-on (40% acetont tartalmazó vízzel eluálva) kromatografáljuk, és 0,223 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) [3S(Z)]-2-[{ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 - -[hidroxi-(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3- -azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2- -metil-propionsav-dikáliumsó. 0,223 g [3S(Z)]-2-[{ l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[{ 1 -[hidroxi(2,2,2-trifluor-etoxi)-foszfinil]-2-oxo-3- azetidinil}-amino]-2-oxo-etilidén}-amino-oxi]-2- metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert oldunk 1,5 ml anizolban, és 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3 ml trifluor-ecetsavat, és a kapott elegyet 0 “C-on 2 órát keverjük. Az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot petroléterrel és vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük. A maradékot vízben oldjuk, és a pH-t kálium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. A maradékot utána HP-20 gyantán kromatografálva (vízzel eluálva) tisztítjuk, így 0,131 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 200 “C (bomlás). 29. példa: [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(butoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2- -oxo-etilidén]-amino}-2-metil-propionsav-dikáliumsó. A) (S)-{3-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-2-oxol-azetidinil}-foszfonsav-n-butil-észter-káliumsó. 50 ml foszforil-triklorid 40 ml szén-tetrakloridda! készült oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 29,65 g n-butanolt. Miután a kezdeti exoterm reakció alábbhagy, a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Vákuumdesztillációval 88-103 “C-on 59,114 g nbutoxi-foszforil-dikloridot kapunk. 1,116 g (S)-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-azetidin-2-on 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát - 78 “C-on 4,26 ml 1,55 n n-butil-lítium oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 perc múlva hozzáadjuk 0,99 ml n-butoxi-foszforil-diklorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült - 78 “C-os oldatához, és 1 órát keverjük. A kapott elegyet élénk keverés közben beleöntjük 30 ml 6 pH-jú foszfátpuffer és 30 ml dioxán 0 “C-os elegyébe. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát keverjük, és utána éjszakán át 5 “C-on hagyjuk állni. Az illékony anyagok vákuumban való ledesztillálása, majd HP-20 gyantán végzett kromatografálás után (eluálás vízzel, 10% acetont tartalmazó vízzel, 20% acetont * < 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
