187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 eltávolítása céljából. A maradékot újból oldjuk 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal, és kiszűrjük az oldatlan anyagot. A terméket tartalmazó tetrahidrofurános oldatot 0,076 ml (2 ekvivalens) desztillált anilin 3 ml etanollal készült oldatával elegyítjük, mire 0,144 g szilárd anyag válik ki. A protonmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy a monoaniliniumsó keletkezett. A 0,128 g aniliniumsót 20 ml HP20AG-vel töltött oszlopon 200 ml vízzel eluálva tisztítjuk. (8 ml-es frakciókat szedünk.) A terméket az 5., 6. és 7. frakciókban kapjuk, és ezeket egyesítve liofilizáljuk. így 0,018 g terméket kapunk ikerionként,amely 182 °C-on olvad (bomlás). Az analízis eredménye a CQHl2N5SP06 (mólsúly: 349,28) összegképletre: számított: C % 30,95; H % 3,46; N % 20,05; mért: C % 33,97; H % 4,04; N % 19,84. 22. példa: (S)-[ 1 -(Dietoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter. 1,0 g (S)-3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-azetidinon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hütött oldatához 2,91 ml hexános 1,56 mólos n-butil-lítium oldatot adunk. Néhány percig keverjük, utána 0,66 ml (0,00454 mól) dietoxi-foszforil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet -78 ”C-on 1,5 órát keverjük. Telített vizes nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott habot 50 g 60-200 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk körülbelül 25 ml-es frakciókat szedve. frakciók: eluálószerek: 1-10 diklór-metán 11-20 25% etil-acetát: 75% diklór-metán 21-29 50% etil-acetát: 50% diklór-metán 30-40 etil-acetát A 23.-37. frakcióból 1,28 g kívánt terméket kapunk olajként. 23. példa: (S)-{3-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-1 - -azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsó. 0,807 g (S)-[l-(dietoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észter (lásd 22. példa) és 0,782 g tiokarbamid 18 ml acetonitrillel készített elegyét nitrogénatmoszférában 48 órát forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, 5 ml acetonitrillel hígítjuk, és még körülbelül 3 órát forraljuk visszafolyó hütő alatt. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk, hozzáadunk 0,00205 mól (tetrabutilammónium)-hidrogén-szulfátot, az ion-pár terméket pH-7-en hatszor extraháljuk diklór-metánnal, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat vízben oldjuk, amelyhez elég acetont adunk, hogy az elegy homogén legyen. Az oldatot 30 ml kálium-ciklusú Dowex 50 x 2-400 ioncserélő gyantával töltött oszlopon vízzel eluálva kromatografáljuk. (25 ml-es frakciókat szedünk). Az első frakció tiszta terméket szolgáltat, amelyből etil-acetát/dietil-éter eleggyel és utána dietil-éterrel való eldörzsölés után 0,090 g porszerű anyagot kapunk. Az ezt követő frakciókat 50 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon tisztítjuk, így 0,406 g további terméket kapunk. Az analízis eredménye a C13H16N206PK • 1,77 HzO összegképletre: számított: C % 39,20; H % 4,94; N % 7,04; P % 7,77; mért: C % 39,20; H % 4,78; N % 7,24; P % 7,40. 24. példa: [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2--oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó. A) [3S(Z)]-2-{[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[l(etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter. 0,150 g 10%-os palládiumos csontszén előhidrogénezett etanolos szuszpenziójához hozzáadjuk 0,300 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxol -azetidinil}-foszfonsav-etil-észter-káliumsó (lásd 23. példa) etanollal készített oldatát. A hidrogénezés 1,5 óra múlva befejeződik, ekkor a katalizátort Celit-en át Millipore szűrőn szűrve eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert vákuumban melegítés nélkül ledesztilláljuk. A kapcsolást 0,417 g (Z)-(2- amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenil-metoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}ecetsav 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és jeges metanolos fürdőben -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre hütött oldatához 0,186 ml difenoxi-foszforil-klorid és ezután 0,125 ml trietil-amin hozzáadásával készített vegyes anhidriddel végezzük. Az elegyet 45 percig keverjük alacsony hőmérsékleten, majd hozzáadjuk a hidrogenolízis-termék vizes oldatához, és élénken keverjük. A pH-t híg kálium-hidrogénkarbonát oldattal körülbelül 6-7-re állítjuk, közben a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük hidegen. Utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel újra oldjuk, és a pH-t híg sósavoldattal 1,5-re állítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel eldörzsöljük, így 0,625 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(etoxihidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil)-amino)-2-oxo-etiIidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-dikáliumsó. 0,601 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(etoxi-hidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észtert szuszpendálunk 3 ml vízmentes anizolban, lehűtjük 0-5 “C-ra, 6 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az elegyet 11 ml vízmentes benzollal hígítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva anizol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
