187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 A találmány tárgya eljárás ß-laktäm típusú antibiotikumok új családjának előállítására. Megállapítottuk, hogy a ß-laktäm mag biológiailag aktivizálható a magban lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó (a) általános képletű szubsztituenssel. Az 1-helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és a 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktäm típusú antibiotikumok és ezek sói egy sor gram-negativ és gram-pozitív baktériummal szemben hatásosak. A 3 511 635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyomirtó hatású aziridin-származékokat ismertet, amelyek a nitrogénatomon foszforatomot tartalmazó csoporttal szubsztituáltak. A 0025602 számú európai szabadalmi leírás olyan azetidineket ismertet, amelyek a 3-helyzetben azidocsoporttal, az 1-helyzetben foszfor tartalmú csoporttal szubsztituáltak; a vegyületek közbülső termékek cefalosporin-származékok előállításához. A találmány szerint az I általános képletű új ß-laktäm antibiotikumokat és sóikat állítjuk elő; a képletben Rí jelentése benziloxi-karbonil-csoport, fenilacetil-csoport, a-helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-, karboxi-(l-5 szénatomos alkoxi)imino- vagy benzhidriloxi-karbonil-(l-5 szénatomos alkoxi)-imino-csoporttal helyettesített aminotiazolil-acetil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben 1 vagy több halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, fenilcsoport vagy összesen 2-5 szénatomos alkanoiloxi-csoport. A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal sót képeznek, amelyek előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'-dibenzil-etilén-diaminnal, N- metil-D-glükaminnal, hydrabaminnal [N,N-bisz(dehidroabetil)-etilén-diaminnal] és hasonlóakkal képzett sók. A gyógyszerészetileg elfogadható sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a termék elkülönítésében és tisztításában. A találmány szerinti vegyületek közül számos kristályosítható vagy átkristályosítható vizet tartalmazó oldószerekből. Ilyen esetekben kristályvizes formák keletkezhetnek. A jelen találmány kiterjed a sztöchiometrikus hidrátokra valamint változó mennyiségű vizet tartalmazó olyan vegyületekre is, amelyek például liofilizálással állíthatók elő. Az 1 -helyzetben (a) általános képletű szubsztituenst és 3-helyzetben acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktämoknak legalább egy kiralitási centrumuk van - az a szénatom (a ß-Iaktam mag 3-helyzetében), amelyhez az acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány az előbbiekben leírt olyan ß-laktämokkal foglalkozik, amelyekben a ß-laktäm 3-helyzetében lévő kiralitási centrum térszerkezete azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációjával. Az I általános képletű előnyös ß-laktämokat illetően a szerkezeti képleteket úgy rajzoltuk meg, hogy megmutassák a 3-helyzetben lévő királis centrum sztereokémiáját. Az olyan racém keverékek is jelen találmány oltalmi körébe tartoznak, amelyek az előbb leirt ß-laktämokat tartalmazzák. A ß-laktäm mag 1-helyzetében (a) általános képletü szubsztituenst és a ß-Iaktäm mag 3-helyzetében acil-amino-szubsztituenst tartalmazó ß-laktamok és ezek sói egy sor Gram-negativ és Gram-pozitív mikroorganizmussal szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve a húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyák, macskák, szarvasmarhák, lovak és hasonlók esetében) és emberekben. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdése céljából a találmány szerinti valamely vegyületet az emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 mg/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/nap-ig, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/nap-tól körülbelül 100 mg/kg/nap-ig terjedő mennyiségben adhatjuk be. A beadás minden módja, amelyet eddig alkalmaztak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatására, alkalmazható a találmány szerinti ß-laktämok új családjának használata esetén. A beadás ilyen módszerei: a szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként való beadás. A jelen találmány szerinti ß-laktäm antibiotikumok a megfelelő III általános képletű azetidinonból állíthatók elő. Ha egy III általános képletű vegyületben az R, acilcsoport reakcióképes funkciós csoportokat (például hidroxil-, amino- vagy karboxil-csoportokat) tartalmaz, akkor először ezeket a funkciós csoportokat kell védeni, utána végrehajtani az alább leírt szintetikus eljárásokat, és végül a kapott termékről eltávolítani a védőcsoportokat. Egy III. általános képletű azetidinon foszforilálása úgy hajtható végre, hogy a 111 általános képletü azetidinont először valamilyen erős bázissal reagáltatva egy IV általános képletű sóvá alakítjuk át - amely képletben M® jelentése valamilyen kation - és utána a sót valamilyen V általános képletű aktíváit foszforszármazékkal - amely képletben Act jelentése valamilyen aktiváló csoport, például halogénatom; Rb jelentése alkilcsoport és Ra jelentése alkoxi-, szubsztituált alkoxi-, alkil- vagy fenil-csoport - reagáltatva VI általános képletű vegyületlé alakítjuk. Egy III általános képletű azetidinon-származék foszforilálása más módon úgy is elvégezhető, hogy először a III általános képletű azetidinont szililezéssel egy VII általános képletű vegyületté - amely képletben X, Y és Z jelentése alkil-, fenil-csoport; X, Y és Z előnyösen mind metilcsoportot jelentenek - alakítjuk. A fenti reakcióhoz a szililezőszerek közül a trimeti!-szilil-klorid/trietil-amin kombináció és a I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
