187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 ezt követően egy (XII) általános képletű merkaptánnal R3-Y6 (XII) ahol Y6 = merkaptocsoport, valamely (XIII) általános képletű vegyületté R,—CH[NH—C(=X')—SR3]—C(=0)— R2 (XIII) illetve ennek funkcionális oxoszármazékává alakítani, amely spontán vagy gyenge melegítés közben, szükség esetén valamely kondenzálószer jelenlétében (II) általános képletű vegyületté ciklizál amelyben Y2 hidroxil- vagy merkaptocsoport és Y, hidrogénatom. Kondenzálószerként (XIII) általános képletű vegyületekből és funkcionális tioxoszármazékaikból kiindulva, például a (XIII) általános képletű vegyületek geminális dihalogénszármazékaiból kiindulva, bázisos, míg a (XIII) általános képletű vegyületekből leszármaztatható ketálokból, illetve tioketálokból kiindulva mind savas, mind bázisos kondenzálószerek számításba jönnek. Savas kondenzálószerek például az előzőekben megnevezettek, bázisos kondenzálószerekként pedig fémbázisok, így alkálifémek vagy alkáliföldfémek hidroxidjai, karbonátjai vagy rövidszénláncú alkanolátjai, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátriummetanolát, ugyanígy tercier vagy kvaterner nitrogénbázisok, így tri-(rövidszénláncú)alkil-aminok, például trietil-amin, vagy heteroaromás bázisok, például piridin, jönnek számításba. Olyan (XIII) általános képletű vegyületekből is kiindulhatunk, amelyekben X' jelentése oxocsoport, és ezeket foszforpentaszulfiddal kezeljük. Az előbb említett reakciók során a reagenseket egyedényes eljárásban a közbenső termékek (például a XIII és II képletű vegyületek) elkülönítése nélkül is reagálta thatjuk. A kiindulási anyagokként szolgáló (X) általános képletű amino-ketonokat például úgy állítjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet R !—CH2 — C(= O)—R2 (XIV) hidroxilaminnal való reakcióban oximmá alakítunk, ezt p-toluolszulfokloriddal észterezzük, és a kapott oximésztert alkálifémalkoholáttal, például kálium-tercier-butanoláttal, kezeljük. Egy másik eljárás abból áll, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet R, — C(= O)—CH(Z) — R 2 (XVII) egy (XV) általános képletű vegyülettel, X' = C(NH2)—SR, (XV) amelyben X' tioxocsoport, reagáltatunk, a (XVII) általános képletben Z reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom, vagy szulfoniloxicsoport, például metán-, etán-, étén-, benzol-, pbrómbenzol- vagy mindenekelőtt p-toluolszulfoniloxicsoport, továbbá fluorszulfoniloxicsoport. így egy intermedier (V) általános képletű (X = tiocsoport) vegyületnek primer képzése és ciklizálása közben olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az Y, csoport hidroxilcsoport, Y2 pedig hidrogénatom. Egy (XVII) általános képletű vegyület (XV) általános képletű vegyülettel való reakcióját előnyösen valamely bázisos vagy savas kondenzálószer jelenlétében végezzük, emellett a reakciót az elsőként nevezett esetben a (II) általános képletű közbenső termék lépcsőjén tartjuk és ezt elkülöníthetjük. A bázisos, illetve savas kondenzálószerek előnyösen az előzőekben megnevezettek közül kerülnek ki. Savas kondenzálószer alkalmazása helyett azonban a (XV) általános képletű komponenst savaddíciós só formájában is alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (XVI) általános képletű vegyületet és (XII) általános képletű vegyületet kondenzálunk, e képletekben Ys adott esetben sóalakban lévő —SH, —S02H vagy —S—SH képletű csoport és Y6 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, vagy Y5 reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és Y6 adott esetben só formában lévő —SH képletű csoport, és kívánt esetben egy találmány szerint kapott vegyületet egy másik (I) általános képletnek megfelelő vegyületté átalakítunk és/vagy egy találmány szerint kapott vegyületet sóvá vagy valamely találmány szerint kapott sót szabad vegyületté alakítunk. Reakcióképes észterezett hidroxilcsoport például egy ásványi savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagyjódatom, rövidszénláncú alkánszulfoniloxicsoport, például a metán-, etánszulfoniloxicsoport, vagy adott esetben helyettesített benzolszulfoniloxicsoport, például a benzol-, p-toiuolvagy p-brómbenzolszulfoniloxicsoport, továbbá a fluorszulfoniloxicsoport. A —SH, —S02H, illetve —S—SH csoport sóformáiként például ezek fémsóformái, így alkálifém- vagy alkáliföldfémsóformái, az —SÓ2H csoportok esetében, ezek ammóniával vagy szerves aminokkal alkotott ammóniumsóformái jönnek számításba. Ilyen sókat előnyösen úgy kapunk, hogy egyenértéknyi mennyiségű megfelelő bázist a szabad — S02H csoportot tartalmazó reakciókomponenssel reagáltatunk. A kondenzációt szokásos módon, előnyösen közömbös oldószerben, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0-100 °C hőmérséklettartományban, zárt edényben és/vagy közömbösgáz-légkörben, így nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Közömbös oldószerekként különösen poláros oldószerek jönnek számításba, így rövidszénláncú alkanolok, di-(rövidszénláncú)alkil-ketonok, N,N-di-(rövidszánláncú)-alkil-alkánkarbonsavamídok, illetve N-(rövidszénláncú)alkil-laktámok vagy di-(rövidszénláncú)alkil-szulfoxidok. A (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y5 egy — SH képletű csoport, például úgy kaphatunk, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet ammóniumditiokarbamináttal reagáltatunk. Olyan (XVI) általános képletű vegyületeket, amelyekben Ys jelentése —SH képletű csoport, továbbá úgy kapunk, hogy egy (III) általános képletű vegyületet Rí—C(=0)—CH(R2)—XH (III) ammonium- vagy alkálifém-rodaniddal reagáltatunk előnyösen etanolos sósavban melegítés közben. Olyan (XVI) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
