187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 kil-csoport, így 2-acetoxi-etil-csoport, to-(rövidszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, illetve to-(rövidszénláncú)alkiltio-(rövidszénláncú)alkil-csoport. A találmány mindenekelőtt az olyan I általános képletü vegyületek és sóinak, elsősorban gyógyászatban alkalmazható sóinak előállítási eljárására vonatkozik, amelyek képletében R, és R2 p-helyzetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, X jelentése tiocsoport, n értéke 0, 1 vagy 2 és R3 jelentése sóalakban lévő <a-hidroxi-co-szulfo-(rövidszénláncújalkil-csoport, így 2-hidroxi-2-szulfo-etilcsoport, vagy <o-mono- vagy co,CL>-dí-(rövídszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, így 2,2-dimetoxi-etil- vagy 3,3-dimetoxi-propilcsoport, legfeljebb 4 szénatomszámú co-(rövidszénláncú)alkanoiloxi-(rövidszénláncú)alkil-csoport, így 2-acetoxi-etil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomszámú cú-oxo-(rövidszénláncú)alkil-csoport, így 2-oxo-etil- vagy 3-oxo-propil-csoport vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A találmány nevezetesen a példákban megemlített I általános képletü új vegyületek és sói előállítási eljárására vonatkozik. Az I általános képletü vegyületeket az a) eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely II általános képletü vegyületből vagy sójából, ahol Y3 és Y2 közül az egyik hidroxil- vagy merkaptocsoportot, a másik hidrogénatomot jelent, egy további kötés kialakítása közben H20-t vagy H2S-t hasítunk le és kívánt esetben egy előállított olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R3 jelentése co-hidroxi-(2—4 szénatomosjalkil-csoport, egy megfelelő (I) általános képletü vegyületté acilezünk illetve alkilezünk, ahol R3 jelentése alkanoiloxi-alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxi-(2-4 szénatomosjalkilcsoport és az olyan előállított (I) általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése (o-hidroxi- illetve o> oxo(2-4 szénatomosjalkil-csoport, a megfelelő (I) általános képletü alkilvegyületté redukálunk, illetve egy előállított olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol R3 jelentése co-oxo-alkil-csoport egy megfelelő (o-hidroxi-alkil-vegyületté redukálunk. A H20 vagy H2S lehasadása szokásos módon spontán megy végbe vagy gyenge melegítés közben például körülbelül 40-100 °C-on, szükség esetén valamely kondenzálószer és/vagy közömbös oldószerjelenlétében. Kondenzálószerekként előnyösen savas kondenzálószerek jönnek számításba. Ilyenek például az ásványi savak vagy ezek anhidridjei, illetve savanyú sói, például hidrogénhalogenidek, mindenekelőtt a hidrogénklorid, -bromid vagy -jo did, a kénsav, alkálifémhidrogénszulfátok, foszfor savak, polifoszforsav, foszforpentoxid, illetve foszforpentaszulfid, foszfortriklorid, foszforoxiklorid vagy foszfortribromid, szerves szulfonsavak, így p-toluolszulfonsav, vagy karbonsavak, illetve ezek anhidridjei, így rövidszénláncú alkánsavak és ezek anhidridjei vagy halogenidjei, például ecetsav, ecetsavanhidrid vagy acetilklorid, továbbá a foszgén. A (II) általános képletü kiinduló anyagokat önmagában ismert módon állítjuk elő. Olyan (II) általános képletü vegyületeket, amelyekben Y, szabad Y2 hidrogénatom, n értéke 0, például úgy állítunk elő, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet R, —C(—O)—CH(R2)—XH (III) vagy ennek funkcionális oxoszármazékát, egy (IV) általános képletü vegyülettel N=C—SR3 (IV) reagáltatjuk. A (III) általános képletü vegyületek funkcionális oxoszármazékai például ezek ketáljai, így di-(rövidszénláncú)alkil-ketálok, tio-ketálok, így di-(rövidszénláncú)alkil-tio-ketálok, tioxoszármazékok, iminszármazékok, igy iminek vagy anilok, enaminok, így N,N-di-(rövidszénláncú)alkil- vagy N,N- alkilén-, illetve N,N-oxa- vagy N,N-tia-alkilénenaminok, vagy enol-éterek, így enol-(rövidszénláncú)alkil-éterek. A reakciót, amelynek során az (V) általános képletü intermedier vegyületet, R!—C (=0)—CH(R2)—X—C(=NH)—SR3 (V) illetve ennek funkcionális oxoszármazékát képezzük, előnyösen közömbös oldószerben, szükség esetén kondenzálószer jelenlétében, hűtés vagy melegítés közben és/vagy közömbös gáz-légkörben vitelezzük ki. Kondenzálószerként például savas kondenzálószerek, így ásványi savak, például hidrogén-klorid, kénsav, foszforsav és hasonlók, és ezek savanyú sói, például nátrium-hidrogén-szulfát, foszfor-pentoxid, polifoszforsavak, foszforoxi-klorid, foszfor-tribromid vagy tri-(rövidszénláncú)alkil-foszfitek, továbbá karbonsavanhidridek, igy acetil-klorid vagy ecetsavanhidrid, és szerves szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav jönnek számításba. A savas kondenzálószerek lehetővé teszik, hogy az egész reakciósort (III + IV—*■ V —► II —* I) „egyedényes eljárásban”, a közbenső terméket, például az (V) és (II) általános képletü vegyületek, elkülönítése nélkül vitelezzük ki. A (III) általános képletü alapvegyületeket, amennyiben nem ismertek, (VI) általános képletü vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, R, — C(=0)—Cl (VI) az intermedierként a keletkező (VIII) általános képletü terméket Rí — C(=0)—CH2 — R2 (VIII) brómozzuk, például brómmal ecetsavban, majd nátriumtioacetáttal reagáltatjuk, az így kapott (IX) általános képletü terméket R,—C(=0)—CH(R2)—X—C(O)— CH3 (IX) hidrolizáljuk és kívánt esetben az oxocsoportot funkcionálisan átalakítjuk. Hasonló módon tudunk valamely (X) általános képletü aminoketont R3—CH(NH2)—C(=0)—R2 (X) vagy egy funkcionális oxoszármazékát, így ketált, tioketált, geminális dihalogenidet vagy tioxoszármazékot egy (XI) általános képletü vegyülettel Hal—C(=X')—S—R3 (XI) amelyben Hal halogénatom és X' tioxocsoport, vagy először egy reakcióképes szénsav-, illetve tioszénsavszármazékkal, így diészterrel, vagy a tioszénsav vagy a tritioszénsav dihalogenidjével, például tioszénsav-(rövidszénláncú)alkil-észterrel, tioszénsav-észter-halogeniddel vagy tiofoszgénnel, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
