187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
T 187 684 2 sékleten keverjük, 500 g jég és 16 ml tömény sósav elegyére öntjük, az éteres fázist elkülönítjük, a vizes fázist kétszer 50-50 ml éterrel kirázzuk, az egyesített kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk és hexánból átkristályosítjuk. 4,5-Bisz(p-metoxi-fenil)-2-propiltio-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 59-60°. A példákban ismertetett eljárásokkal a hozam az elméleti kitermelés 35 és 85%-a közötti. 44. példa 25 mg hatóanyagot, például 2-(2-hidroxi-etiltio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazo!t tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk: Alkotórészek (1000 tablettára) hatóanyag 25,0 g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g polietilénglikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát 1,8 g ionmentesített víz szükség szerint Előállítás Az összes szilárd anyagot először egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készített és forrásban lévő oldatához, utána pedig az elegyet - szükség esetén víz hozzáadása közben - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, utána egy 1,2 mm lyukbőségű 35 szitán átengedjük és mindkét oldalon konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle. 15 20 25 30 45. példa 10 mg hatóanyagot, például 2-(2-hidroxi-etil-tio- 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára) 40 10,0 g 100,7 g 7,5 g 5.0 g 5.0 g 1,8 g szükség szerint hatóanyag laktóz búzakeményítő polietilénglikol 6000 talkum magnézium-sztearát ionmentesített viz Előállítás Az összes szilárd alkotóanyagot először egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük, a keményitő másik felét pedig 40 ml vízben szuszpendáljuk. Ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készített és forrásban lévő oldatához, majd az elegyet - szükség esetén víz hozzáadása után - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, utána egy 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és mindkét oldalán konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle., 45 50 55 60 65 46. példa 75 mg hatóanyagot, például 2-(2-hidroxi-etiltio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt tartalmazó tablettákat a következő módon állítunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára) hatóanyag 75,0 g laktóz 100,7 g búzakeményítő 7,5 g polietilénglikol 6000 5,0 g talkum 5,0 g magnézium-sztearát 1,8 g ionmentesített víz szükség szerint Előállítás Az összes szilárd alkotóanyagot először egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikol 100 ml vízzel készített és forrásban lévő oldatához, majd az elegyet - szükség esetén víz hozzáadása közben - granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és mindkét oldalon konkáv, körülbelül 6 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle. 47. példa A 44-46. példákban leírt módon állíthatunk elő olyan tablettákat, amelyek más (I.) általános képletű vegyületeket tartalmaznak hatóanyagként. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, új 2,4,5-triszubsztituált tiazolszármazékok és sóik előállítására - ahol a képletben R2 jelentése adott esetben egy p-helyzetű metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, R, jelentése egy p-helyzetü metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy amennyiben R, jelentése fenilcsoport, R, jelentése piridilcsoport, X jelentése tiocsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2, és R3 jelentése adott esetben az co-helyzetben egy vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal, egy rövidszénláncú alkiltiocsoporttal rövidszénláncú alkilénditiocsoporttal, rövidszénláncú alkiléndioxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 7 szénatomszámú alkanoiloxicsoporttal vagy oxocsoporttal, vagy egy hidroxilcsoporttal és egy sóalakban jelenlévő szulfocsoporttal, vagy halogénatomokkal többszörösen szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy rövidszénláncú alkenílcsoport vagy egy (5a) általános képletű csoport, ahol m jelentése 0, 1 vagy 2, R, és R2 jelentése az R, és R2-nél megadott jelentésű, R4 jelentése a- és co-helyzettől eltérő helyzetben oxocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkiléncsoport vagy ha m jelentése 0, közvetlen kötést jelent azzal a megkötéssel, hogy 19
