187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 10 ml toluollal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat 5-5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon a 2-(2-bróm-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapjuk. Rf = 0,65 (kovasavgél, toluol/ecetsavetilészter 10: 1). 29. példa 0,8 2-(2-bróm-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazolt 20 ml toluolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 2 ml 30%-os vizes tetrabutil-ammóniumhidroxid-oldatot és az elegyet erőteljesen keverjük, közben pedig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a szerves fázist elkülönítjük, 10-10 ml vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket kovasavgél-oszlopon toluol/ecetsavetilészter (10: 1), futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A vékonyrétegkromatográfiás analízis azt mutatja, hogy az oldat 2-viniltio-4,5-bisz(pmetoxi-fenilj-tiazolt tartalmaz. Ezt a vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot súlyállandóságig szárítjuk. Ily módon a 2-viniltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt állítjuk elő világossárga olaj alakjában, amely kikristályosodik és olvadáspontja 86-87°. 30. példa 2,6 g 2-etiltio-5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolt 30 ml etanolban oldunk. 4,4 ml etanolos 2 n hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben és lehűtjük + 5°-ra, leszívatjuk, kétszer jéghideg etanollal mossuk és exszikkátorban szárítjuk. 2-Etiltio-5-fenil-4-(3-piridil)-tiazoI-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 272-278° (bomlás közben). 31. példa 1,496 g metil-ditio-karbaminát 25 ml etanollal készített és 5°-ra lehűtött oldatát keverés közben 1,106 g piridinnel és 3,68 g 2-bróm-l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-etanonnal elegyítjük. 30 percen át 5°-on és 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist 1 n sósavval savassá tesszük és kétszer diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 g kovasavgélen toluol és hexán (1:1) eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. Bepárlás után 2-metiltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tíazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 101-102°. 32. példa 2,3 g nátriumot 75 ml etanolban oldunk. Keverés közben 30,4 g bisz(p-metoxi)-ditio-benzoint, azaz l,2-bisz(p-metoxi-feniI)-2-merkapto-etántiont adunk hozzá, 10 percen át keverjük és 8,7 g tiociánsav-etilészter 75 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk csökkentett nyomáson és a keletkezett S-[l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-ditiokarbaminsav-etilészter és 2-etiltio-4,5-bisz(p-metoxifenil)-4-merkapto-tiazolin elegyét benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, 1 g p-toluolszulfonsavval elegyítjük és keverés közben 60°-ra melegítjük, amíg kén-hidrogén már nem távozik (körülbelül 4 óráig). Ezt követően csökkentett nyomáson bepároljuk az elegyet és benzol-hexán-elegyből kikristályosítjuk a terméket. 2-etiltio-4,5-bisz(p-metoxi-feniI)-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 73-75°. 33. példa 3,14 g l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-2-aceliltio-etanonl nitrogénatmoszférában 50 ml etanolos sósavba viszünk. Oldódás után keverés közben 0,87 g tiociánsav-etilészter 25 ml etanollal készitett oldatát adjuk hozzá. Két órán át keverés közben visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, 50 ml benzolt adunk hozzá, 50 ml-re bepároljuk, 10°-ra lehűtjük és szűrjük. 2-etiltio-4,5-bisz(p-metoxi-feníl)-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja: 74-75°. A kiindulási anyagot 2-bróm-l,2-bisz(p-metoxifenil)-etanont nátrium-tiol-acetáttal reagáltatva állíthatjuk elő. 34. példa 27,1 g nyers 2-amino-2-(3-píridil)-l-fenil-etanon 75 ml benzollal készített és +5°-ra lehűtött oldatát először 5 g trietil-aminnal majd 12,7 g klór-ditiohangyasav-metilészter 25 ml benzollal készített oldatát cseppenként elegyítünk. 3 órán át 5° és 10° között keverjük, 0°-ra lehűtjük, szűrjük a kivált kristályokat és 200 ml hexánt adunk hozzá. Rövid idő alatt 5-fenil-4-(3-piridil)-2-metiltio-tiazol kristályosodik ki, amelynek olvadáspontja 96°. 35. példa 0,5 g 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt 25 ml metanolban oldunk, 0,1 g palládium-szénnel (5%-os) elegyítünk és 0,1 bar nyomáson 2,5 órán át 20-25° között hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot szárazra bepároljuk és dietil-éterből kikristályosítjuk. 2-Etiltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 83-84°. 36. példa 0,05 g nátriumot 10 ml etanolban oldunk. Ezt követően 0,74 g 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(pmetoxi-fenil)-tiazolt és 0,29 g metil-jodidot adunk hozzá és két órán át visszafolyatással forraljuk. Jégre öntjük és kétszer 10-10 ml dietil-éterrel kiráz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
