187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 át 25°-on keverjük, 750 ml jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel felvesszük. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazol-(2)-tio]-2-formil-ecetsav-etilésztert kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható. 22. példa 1,49 g káliumbiszulfitot 5 ml vízben oldunk. Az oldathoz ezután hozzáadjuk 2,5 g 2-[4,5-bisz(pmetoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]-acetaldehid 40 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten és 15 percig 5-10°-on keverjük, utána leszívatjuk, a szűrőn maradt anyagot kétszer hideg etanollal és kétszer dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-1 -hidroxietán-szulfonsav-káliumsót kapunk, amely 165°-on (bomlás közben) olvad. 23. példa 3,28 g bisz[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-2]diszulfid 50 ml tetrahidrofánnal készített elegyét cseppenként hozzáadunk egy propilmagnéziumbromid-oldathoz (amelyet 0,24 g jóddal aktivált magnéziumból és 0,9 ml propil-bromidból állítunk elő 10 ml tetrahidrofuránban). Az elegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, utána lehűlni hagyjuk, hozzácsepegtetünk 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot és az egészet kirázzuk háromszor 100-100 ml dietil-éterrel. Az éteres oldatokat egyesítjük, 100-100 ml vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket 15 g kovasavgélen 10: 1 arányú toluol/ecetsavetilészter eluáló szerrel tisztítjuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2- propiitio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt állítunk elő. Op.: 58-60°. 24. példa 5,0 g 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt 50 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, keverés közben a szuszpenziót forrásig melegítjük és 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 30-30 ml xilolt adunk kétszer hozzá, mindig újra bepároljuk az ecetsavanhidridmaradék eltávolítása érdekében és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon a 2-(2-acetoxi-etiltio)-4,5-bisz-(p-metoxí-fenil)-tiazolt kapjuk olaj alakjában. R, = 0,33 (kovasavgél, toluol/ecetsavetilészter, 10+1). IR-spektrum: vc_0 = 1730 cm"1 (CC14). 25. példa 0,5 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont feloldunk 2,6 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldathoz hozzáadunk 0,367 g allil-bromidot, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, 10—10 ml toluollal kétszer kirázzuk, az egyesített vizes fázisokat 5-5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és hexánból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-alliltio-4,5- bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapjuk. Op.: 57-58°. 26. példa 0,2 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]acetaldehidet feloldunk 50 ml toluolban. Ezután erőteljes keverés közben 1 ml etilén-glikolt adunk az oldathoz és az elegyet 40 óra hosszat melegítjük vízleválasztón, utána 20°-ra hűtjük, a kivált anyagot leszívatással elkülönítjük, hexán/benzol-elegyből kikristályosítjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk a súlyállandóság eléréséig. Ily módon a 2- [4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]-acetaldehid-etilénacetált kapjuk viszkózus olaj alakjában, amely rövid idő alatt kikristályosodik és olvadáspontja: 75-79°. 27. példa Az 1-26. példában vagy a leírásban ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: 2-(2-metoxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazol, op.: 49-51°, 2-(2-metiltio-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazol, op.: 77-78°, 3-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]-propion-aldehid, op.: 79-81°, 3-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]-propionaldehid-dietilacetál, op.: 19-21°, 2-(2,2-etilénditio-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazol, op.: 233-235°, 2-(2-pivaloiloxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazol, op.: 83-84°, és 5-fenil-4-(3-piridil)-2-(tetrafluoretil-szulfinil)tiazol, op.: 109-110°. 28. példa 1,2 g 2-(2-bróm-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazolt 10 ml poli(etilén-glikol)-ban oldunk, majd az oldathoz hozzáadunk 0,5 ml vizet és 0,5 g kálium-hidroxidot. Az elegyet 30 percig 120°-on melegítjük, utána szobahőmérsékletre lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és 2 óra hosszat + 5°-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietiléter/hexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt kapjuk. Op.: 82-83°. A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő: 2,0 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont 10,4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 2,3 g dibróm-etánt és az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szerves réteget elkülönitjük, a vizes fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
