187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 tion jelenlétét. Ezután 10 ml 2 n ammónium-kloridoldatot adunk az elegyhez, csökkentett nyomáson az etanolt ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot 50-50 ml vízzel és metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, metilén-kloriddal kirázzuk, magnézijum-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos nyers terméket 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük és így kristályosodásra bírjuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon a 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt kapjuk. Op.: 82-83“. 18. példa 15,0 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldathoz nitrogéngáz-légkörben hozzáadunk 15,4 g bróm-acetaldehid-dimetilacetált (2,2-dimetoxi-lbróm-etán) és az elegyet keverés közben 80“-on melegítjük. Ezután 2,5 órán keresztül 80“-on keverjük az elegyet, utána szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml toluollal kirázzuk, a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 50 ml toluollal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 30-30 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal mossuk kétszer és ezt követően ugyancsak 30 ml 2 n sósav-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és gondosan szárítjuk. A nyers terméket hexán/metanol-elegyből (50 ml + 5 ml) kikristályosítjuk. Ily módon 2-[4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolil-(2)-tio]-acetaldehid-dimetilacetált kapunk. Op.: 60-61°. 19. példa 7,0 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]acetaldehid-dimetilacetált 200 ml metilén-kioridban oldunk és az oldatot 5°-ra lehűtjük, majd 3,53 g m-klórperbenzoesavat (90%-os) adunk hozzá és az egészet 15 percig 5“-on keverjük. Ezután 100 g jeget és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist leválasztjuk, 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és a vizes fázist kétszer 50-50 ml metilén-kloriddal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket 110 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során (9: 1 arányú) toluol/etilacetáteleggyel 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)szulfonilj-acetaldehid-dimetilacetált és 1 : 1 arányú toluol/etilacetát-eleggyel 2-[4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolil-(2)-szulfinil]-acetaldehid-dimetilacetált eluálunk olaj alakjában. 5,75 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)szulfinilj-acetaldehid-dimetilacetált feloldunk 5 ml ecetsavban. Ezután keverés közben 5 perc alatt 30 ml olyan elegyet csepegtetünk az oldathoz, amely 2 rész ecetsavból, 1 rész kénsavból és 1 rész vízből áll. Az egészet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk és 200 ml jeges vízbe öntjük. A szerves réteget elkülönítjük és 200 ml jeges vízzel mossuk. A vizes fázist még háromszor 50-50 metilénkloriddal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket 200 ml metilén-kloridban oldjuk és 5 g kovasavgéllel együtt keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk, utána pedig csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon a 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazoliI-(2)-szulfinil]-acetaldehidet kapjuk nagy viszkozitású olaj alakjában. IR-spektrum: vc=0 = 1720 cm ', vs=0 = 1080 cm“1 (CC14). 20. példa 8.0 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]acetaldehid-dimetilacetált 200 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz adagonként hozzáadunk 8,08 g m-klór-perbenzoesavat és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet kétszer kirázzuk 100-100 ml hideg 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, a vizes kivonatokat 50-50 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, ezeket magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml (10:1 arányú) toluol-etilacetát-elegyben oldjuk, az oldatot 10 g kovasavgéllel keverjük, szűrjük és a szűrletet ismét bepároljuk. Ily módon 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-szulfonil]acetaldehid-dimetilacetált kapunk sárgás színű olaj alakjában. 7,15 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)szulfonilj-acetaldehid-dimetilacetált a 19. példában leírt módon 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)szulfonilj-acetaldehiddé hidrolizálunk (nagy viszkozitású olaj). IR-spektrum. vc^0 = 1720 cm ', vs=0l 145'1 + 1325 cm*1 (CCI4). 21. példa 4.0 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)-tio]- 2-formil-ecetsav-etilésztert 50 ml ecetsavbafi oldunk, az oldathoz hozzáadunk 10 ml 43%-os hidrogén-bromid-oldatot és az. egészet 4 óra hosszat 80“on melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, 50-50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket hexán/dietiléter-elegyből (55 ml + 10 ml) átkristályosítjuk. Ily módon 2-[4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolil-(2)-tio]-acetaldehidet kapunk. Op.: 75-76“. A kiindulási anyagot például a következő módon állítjuk elő: 3,3 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, az oldatot 5°-ra lehűtjük és nitrogéngáz-légkörben nátrium-hidriddel (0,5 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve) nátriumsóvá alakítjuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. 2,0 g 2-bróm-2-formil-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá, az elegyet 1 órán 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
