187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 A szerves fázisokat egyesítjük, 100-100 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 30 ml dietiléterrel eldörzsölve kikristályosodik. Az elegyet 1 órán át keverjük és a kristályos 2-(2-hidroxietil-tio)-5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolt leszívatással elkülönítjük. Op.: 109-110°. 4. példa 10 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont oldunk 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban, az oldatot 5°-ra hütjük és keverés közben nátriumhidridet adunk hozzá (1,45 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána 5,22 g 2-jód-etanolt adunk hozzá és az egészet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml 2 n sósav és 400 ml jeges víz elegyébe öntjük. A kivált olaj állás közben kikristályosodik, a kristályos anyagot metilénkloriddal felvesszük, az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott anyagot kristályosodás céljából dietiléterrel eldörzsöljük. Ily módon a 2-(2-hidroxietil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapjuk. Op.: 83-84°. A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő: 4,92 g ammónium-ditio-karbaminátot 70 ml 96%-os etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 5°-ra hütjük és keverés közben 10 perc alatt adagonként hozzáadunk 15 g 2-bróm-l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-etanont és közben a hőmérsékletet hűtéssel körülbelül 10°-on tartjuk. Az elegyet 1 óra hosszat 10°-on keverjük, utána még 2,4 g ammónium-ditiokarbaminátot adunk hozzá és még 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 500 ml jeges vizbe öntjük, a nyers terméket leszívatással elkülönítjük és jeges vízzel mossuk. Tisztítás céljából a nyers terméket 50 ml etanolban szuszpendáljuk és visszafolyatás közben forraljuk, amelynek során először feloldódik a termék és 90 perc múlva ismét kikapcsolódik. Ezután az elegyet hülni hagyjuk, a kivált anyagot leszívatással elkülönítjük és hidegen etanollal mossuk. Ily módon a 4,5-bisz(pmctoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont kapjuk. Op.: 226-230°. Hasonló módon állíthatjuk elő a 2-propiltio-4,5- bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt is. Op.: 58-60°. 5. példa 0,575 g lítium-alumínium-hidrid 25 ml dietilélcrrel készített oldatát 0-5°-ra hűtjük és 30 perc alatt keverés közben hozzácsepegtetünk 5,77 g 2- (metoxi-karbonil-metil-tio)-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt. Az elegyet 1 órán át keverjük, óvatosan hozzáadunk először 0,6 ml, utána 50 ml vizet, 1 n sósavval megsavanyítjuk, az éteres réteget leválasztjuk és a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot toluolban oldjuk és 90 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A toluol/ecetsavetilészterrel eluált frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson lepároljuk. Ily módon 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5- bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk. Op.: 82-84°. A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő: 7,32 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont feloldunk 50 ml hexametil-foszforsav-triamidban, az oldatot 5°-ra hűtjük és keverés közben nátriumhidridet adunk hozzá (0,89 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, lassan hozzácsepegtetünk 3,57 g brómecetsav-metilésztert, 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 500 ml jeges vízbe öntjük, 300-300 ml ecetsav-etilészterrel kétszer kirázzuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat toluolban oldjuk és 50 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 95 : 5 arányú toluol/ecetsavetilésztereleggjtl kapott eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 2-(metoxi-karbonil-metiltio)-4,^-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk, amely 65-67°-on olvad. 6. példa Nitrogénatmoszférában 0,217 g etil-merkaptánt oldunk 10 ml hexametil-foszforsav-triamidban, az oldatot 10°-ra hűtjük és keverés közben adagonként hozzáadunk 170 mg 50%-os nátrium-hidridszuszpenziót (ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, 1,0 g 2-klór-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazolt adunk hozzá és az egészet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 300 ml 10%-os konyhasó-oldatra öntjük és a kikristályosodásig dörzsöljük. A kristályos anyagot leszívatásal elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk és a szívótölcséren szárítjuk. A nyers terméket metanolból átkristályosítjuk, így 2-etiltio-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk. Op.: 73-75°. A kiindulási anyagot, a 2-klór-4,5-bisz(p-metoxifenil)-tiazolt például a következő módon állíthatjuk elő: 100 g 2-bróm-l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-etanont 700 ml 96%-os etanollal és 25,4 g nátrium-tiocianáttal összekeverünk és az elegyet 2 óra hosszat 45°-on melegítjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 500 ml jeges vizet adunk a maradékhoz, utána leszívatással elkülönítjük, majd jeges vízzel kétszer mossuk. A nyers terméket 1500 ml metilénkloriddal felveszszük, a maradék víztől elkülönítjük és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután az elegyet 200 ml-re betöményítjük, lehűlni hagyjuk, ismét leszívatjuk, kevés metilénkloriddal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-2-izotiociano-etanont kapunk. Op.: 155°. 10 g fenti anyagot 150 ml dietil-éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés közben 15-20°-ra hűtjük. Ezután olyan sebességgel vezetünk lassan gázalakú hidrogén-kloridot az elegybe, hogy a re5. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
