187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 akcióhőmérséklet 20° fölé ne emelkedjék. Körülbelül 45 perc múlva átlátszó, sárgás színű oldatot kapunk. Az oldatot 15°-on tartjuk és további 7 órán át hidrogén-kloridot vezetünk bele és éjszakán át 15°-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet 300 ml jégre öntjük, a dietil-étert ledesztilláljuk, a kristályos csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk és a szívótölcséren szárazra leszívatjuk. A nyers terméket 100 ml hexánból átkristályosítjuk, így 2-klór-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk. Op.: 92-94°. 7. példa 2,2 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot — 60°-ra lehűtjük. Ezután 5 perc alatt 5 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk az oldathoz, az elegyet 10 percig —60°-on keverjük a hütőfürdő eltávolítása után, lassan 2,34 g dietil-diszulfidot adunk az elegyhez 20 ml tetrahidrofuránban oldva és az egészet keverés közben szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. Ezután 50 ml tömény ammónium-klorid-oldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel mossuk az oldatot, magnézium-szulfát felett szárítjuk és ismét szárazra pároljuk. Ily módon 2-etiltio-4,5- bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk. Op.: 73-75°. A kiindulási anyagot például a következő módon állítjuk elő: 7 g 2-bróm-l,2-bisz(p-metoxi-fenil)-etanon 20 ml benzollal készített oldatához hozzáadunk 7 g foszfor-pentaszulfidot 20 ml formamidban oldva és az elegyet 1 órán keresztül forraljuk. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 4,5- bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapunk, amely 98-99°on olvad és minden további tisztítás nélkül alkalmazható. 8. példa 100 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont keverés közben feloldunk 320 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. Ezután 45 ml 2-bróm-etanolt adunk hozzá, az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá, diatomaföldön átszűrjük, a szerves réteget elkülönítjük és 200 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokat metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat 700 ml forró dietil-éterben oldjuk, az oldatot 1 órán át keverjük és 10°-on kristályosodni hagyjuk. A keletkezett kristályokat leszívatással elkülönítjük, kétszer 150-150 ml jéghideg dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon a 2-(2-hidroxi-etil-tio)-4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolt kapjuk. Op.: 82-83°. 9. példa 5,0 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont feloldunk 30 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldathoz hozzáadunk 50 g jeget és 100 ml metilénkloridot. Az oldatot erőteljesen keverjük és közben hozzáadunk 2,65 g brómot 5 ml metilén-kloridban oldva és az elegyet 5 percig keverjük. A szerves réteget elkülönítjük és 100 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 50-50 ml metilén-kloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat dietil-éterből kikristályosítjuk, a kristályokat leszívatással elkülönítjük, dietiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és dietil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon bisz[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazolil-2]-diszulfidot kapunk. Op.: 155-158°. 10. példa 5,0 g S-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolil-(2)]-tioglikolsavhoz (op.: 143-145°) nitrogénatmoszférában hozzáadunk 35 ml ecetsavanhidridet és az elegyet lassan visszafolyatásig melegítjük. A reakcióelegyet 5 percig forraljuk és utána azonnal 5°-ra hűtjük. A kivált kristályokat leszívatással elkülönítjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5,6-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolo[2,3-b]tiazolium-3-oxilátot kapunk, amely a (XXIX) képletnek felel meg. Op.: 165-168°. 01, g 5,6-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolo[2,3-b]tiazolium-3-oxilátot 5 ml piridinben szuszpendálunk és keverés közben egy előmelegített olajfürdőn 5 percig visszafolyatás közben forraljuk a szuszpenziót. Az elegyet ezután 100 ml jeges vízbe öntjük és az először olajként elkülönült nyers termék eldörzsölve kikristályosodik. A kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük és a szűrőn szárítjuk. Az anyagot 50 ml metilén-kloriddal felvesszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 1 g kovasavgéllel elkeverjük, leszívatjuk, metilén-kloriddal kétszer mossuk és az egyesített metilén-kloridos oldatokat szárazra pároljuk. A nyers terméket 10 ml metanolban kikristályosítjuk. A kristályokat leszívatással elkülönítjük és csökkentett nyomáson súlyállandóságig szárítjuk, így az l,3-bisz[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)tiazolil-(2)-tio]-propán-2-ont kapjuk. Op.: 139-140°. 11. példa 20,0 g 4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-tiazolin-2-tiont 3 5°-on 100 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk. Az oldatot 20°-ra hűtjük és először hozzáadunk 11,2 g 2-bróm-acetaldehid-dimetilacetált és utána adagonként 2,9 g 50%-os nátrium-hidridszuszpenziót (ásványolajban, hexánnal olajmentesítve) és közben a reakcióhőmérsékletet hűtés után 25- 30°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána jégre öntjük, a kivált olajat dietil-éterben oldjuk és a szerves fázist elkü5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
