187684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 684 2 szokásos adalékok, így a tartósítószerek és hasonlók. A tinktúrák és oldatok többnyire egy vizesetanolos alappal rendelkeznek* amelyhez többek között polialkoholokat," például glicerint, glikolokat, és/vagy polietilénglikolt, nedvességtartószerként a párolgás akadályozására, és zsírozó anyagokat, így kis szénatomszámú polietilénglikolokkal alkotott zsírsavésztereket, azaz vizes elegyben oldható lipofil anyagokat, amelyek az etanol által elvont zsíranyagokat pótolják, és szükség esetén más segéd- és adalékanyagokat keverünk. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítását önmagában ismert módon végezzük, például a hatóanyagot az alapanyagban vagy szükség esetén annak egy részében oldjuk vagy szuszpendáljuk. A hatóanyag oldatként való feldolgozásánál a hatóanyagot rendszerint emulgeálás előtt a két fázis egyikében oldjuk, míg szuszpenzióként való feldolgozásnál a hatóanyagot emulgálás után az alapanyag egy részével összekeverjük és a formázásnál a maradékhoz hozzáadjuk. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket és sóképzésre hajlamos ilyen vegyületek sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is, elsősorban gyulladások, főként gyulladásos krónikus betegségek kezelésére, különösen a reumás keringési zavarok, elsősorban a krónikus arthritis gyógyítására alkalmas szerek előállítására. A következő példák az előzőekben leírt eljárást közelebbről is bemutatják, de a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban, a nyomásértékeket pedig mbarban adjuk meg. 1. példa 6 g 5-fenil-4-(3-pirídil)-tiazolin-2-tiont feloldunk 40 ml hexametil-foszforsav-triamidban és az oldatot 5°-ra hűtjük, majd keverés közben nátriumhidridet adunk hozzá (1,06 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). A hőmérsékletet 10°-ra emeljük és lassan hozzácsepegtetünk az elegyhez 3,15 g metil-jodidot. Az egészet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána 500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált olaj állás közben kikristályosodik. A kristályos anyagot ecetsavetilészterrel felvesszük és a vizes fázist 100-100 ml ecetsavetilészterrel még kétszer kirázzuk. A szerves fázisokat kétszer 200-200 ml vizzel mossuk, utána a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat 30 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, ekkor az anyag kikristályosodik. A kristályos 2-metiltio-5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolt leszívatással elkülönítjük. Op.: 95-96°. A kiindulási anyagot például a következő módon állíthatjuk elő: 120 g 2-fenil-l-(3-piridil)-etanon-hidrobrqmidot 1000 ml ecetsavban 75°-on melegítünk. Ezután a melegítő fürdőt eltávolítjuk és az oldathoz keverés közben 5-5 ml-es adagokban hozzáadjuk 75,8 g bróm 30 ml ecetsavval készített oldatát. Az elegyet keverés közben 60°-ra engedjük lehűlni, majd jeges fürdőben tovább hűtjük 20°-ig, utána leszivatjuk, a tölcséren maradt szilárd anyagot először 100 ml hideg ecetsavval és kétszer 200-200 ml dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 2-bróm-2-fenil-1 -(3-piridil)-etanon-hidrobromidot kapunk. Op.: 216-219°. 42,0 g kapott anyagot keverés közben 500 ml (95%-os) metanolban oldunk, az oldatot 10°-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt adagonként hozzáadunk 14,93 g ammónium-ditio-karbaminátot. Az elegyet még 5 percig hűtjük, utána a jeges fürdőt eltávolítjuk és 45 perc elteltével ismét hozzáadunk 14,93 g ammónium-ditio-karbaminátot, ezután 90 percig forraljuk az elegyet, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 200 ml vízzel és 65 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal eldörzsöljük, utána leszívatjuk és kevés vízzel mossuk a szívótölcséren maradt anyagot, majd 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot szűrjük, 2 n sósavoldattal 5-ös pH-ra savanyítjuk és a kivált kristályos anyagot leszívatással elkülönítjük. A kristályokat kevés jeges vízzel mossuk, szárazra leszívatjuk és utána 30-30 ml acetonnal kétszer, majd 50-50 ml dietil-éterrel ugyancsak kétszer alaposan mossuk. Ily módon az 5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolin-2-tiont kapjuk. Op.: 229-232°. 2. példa 6 g 5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolin-2-tion 40 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített és 5°-ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadunk nátrium-hidridet (1,06 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). Ezután cseppenként 3,46 g etil-jodidot adunk hozzá és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. A kivált olajat 100 ml ecetsavetilészterrel felvesszük, a kapott oldatot 50-50 ml 2 n ammónium-klorid-oldattal hatszor extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, pH-jukat nátriumhidroxiddal 10-re állítjuk és 100-100 ml ecetsavetílészterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 30 ml toluolban oldjuk és 30 g kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk. A 10 : 1 arányú toluol/ecetsavetilészterrel kapott eluátumból hűtőkamrában való állás után a 2-etiltio-5- fenil-4-(3-piridil)-tiazol kikristályosodik. Op.: 41 -42°. 3. példa 7 g 5-fenil-4-(3-piridil)-tiazolin-2-tion 40 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített és 5°-ra hű-, tött oldatához keverés közben nátrium-hidridet adunk (1,24 g 50%-os szuszpenzió ásványolajban, hexánnal olajmentesítve). A hőmérsékletet 10°-ra emeljük és az elegyhez hozzácsepegtetünk 4,45 g 2-jódetanolt. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük és 500 ml jeges vízbe öntjük, majd 100-100 ml ecetsavetilészterrel kétszer kirázzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
