187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 22. példa a) 12,3g 3-(N-benzil-N-ciano-metil-amino)-vajsav-metilésztert feloldunk 100 ml víz és 25 ml 65 %-os salétromsav elegyében, majd az oldatot keverés közben 2 órán át 80 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd gyengén savas reakció eléréséig szilárd nátrium-acetátot adunk hozzá és háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer kirázzuk, majd az egyesített vizes fázisokat ecetsavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szárazra pároljuk és a maradékot pentánnal eldörzsöljük. A kapott kristályokat leszivatjuk és így 7,8 g 3-(N-benzil-N-ciano-metil-amino)-vajsavat kapunk, melynek olvadáspontja 71-73 °C. b) 4,6 g 3-(N-benzil-N-ciano-metil-amino)-vajsaV 100 ml n-butanollal készített oldatához hozzáadunk 0,5 ml tömény kénsavat és az elegyet 4 órán át, vízelválasztó feltétet alkalmazva, visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot golyós csőben 85-105 °C hőmérsékleten és 0,01 torr nyomás alatt desztilláljuk. így olajos anyag formájában 1,17 g 3-(N-benzi!-ciano-metil-amino)-vajsav-n-butilésztert kapunk. c) 10,8 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsavat felszuszpendálunk 180 ml toluolban, majd a szuszpenzióhoz 5,8 ml tionil-kloridot adunk és az elegyet keverés közben 2 óra hosszat 90 °C-ra melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 150 ml n-butanolt adunk és azt 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezt követően szárazra pároljuk és a kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 7,4 g 7 -benzil-oxi-indol-2-karbonsav-n-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 77-78 °C. d) A 14. példa c) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 5,8 g 7-benzíl-oxi-indol-2-karbonsav-n-butilészter 200 ml metanollal készített oldatát hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 3,2 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 150-151 °C. e) A 14. példa d) pontjában leírt reakciókörülmények között 700 mg 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilésztert és 865 mg 3-(N-benzil-N-ciano-metil-amino)-vajsav-n-butilésztert reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 495 mg 4-(2-n-butoxi-karbonil-l-metil-etil-amino-acetil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 200-203 °C. f) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 380 mg 4-(2-butoxi-karbonil-l-metil-etiI-amino-acetiI)-7-hidroxi-indoI-2-karbonsav-n-butilészter-hidroídoridot 10 ml metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 185 mg 4- [l-hidroxi-2-(2-n-butoxi-karbonil-l-metil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 7 5—84 °C. 23. példa a) 48,8 g 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-karbonil-l-met l-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2--karbonsav-etilészter-hidrokloridot, 41,4 g, káliumkarbonátot és 25 ml benzil-bromidot 900 ml acetonban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk és azt még háromszor telített nátrium hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát-n-hexán elegyből átkristályosítj.uk. Ily módon 42,5 g 4-[N-benzil-N-(2- -metoxi karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 120-123 °C. b) 38 g 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-etil)- imino-acetil]-7-benziI-oxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 1 liter tetrahidrofurán, 1 liter metanol és 350 ml 2 n nátrium-hidroxid-oídat elegyében 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, kezdődő kristályosodásig betöményítjük, majd jégfürdőben lehűtjük és a kivált kristályokat leszivatjuk. Ily módon 25,8 g 4-[N-benzil-N-(2--karbc xi-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, ami 150°C ‘'elett kezd bomlani. c) A 21. példa a) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 5 g 4-[N-benzil-N-(2-karboxi-1 -me il-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2- -karbonsav-hidroklorídot 1,6 g klórmetíl-metilészterrel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket dioxán-ecetsav eleggyel kezeljük és így 4,2 g 4-[N-benziI-N-(2-metoxi-metil-oxi-karbonil- í -metiI-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-metoxi-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 118-122 °C. d) A 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 3,5 g 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-meti 1-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7- -benzil-oxi-indol-2-karbonsav-metoxi-metilészter-acetátot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 2,1 g4-[l-hidroxi-2-(2-metoxi-meti 1-karbonil-1 -metil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metoxi-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 110°C. 24. példa a) A 21. példa a) pontjában leirt reakciókörülmények között 5,14 g 4-[N-benzil-N-(2-karboxi-l-metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2- -karbonsav-hidrokloridot 3,06 g bróm-metil-acetáttal eagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméknek dioxán-acetsav eleggyel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
