187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 végzett reakciója után 2,80 g 4-[N-benzil-N-(2- -acetoxi-metil-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 97-101°C. b) A 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,50 g 4-[N-benzil-N-(2-acetoxi-metil-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7- -benzil-oxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilészter-acetátot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,10 g 4-[l-hidroxi-2-(2- -acetoxi-metil-oxi-kar bond-1 -metil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 82 ”C. 25. példa a) A 21. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 5,14 g 4-[N-benzil-N-(2-karboxi-l-metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-hidrokloridot 3,00 g 2-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket dioxán-ecetsav eleggyel reagáltatjuk és így 1,80 g 4-{N-benzil-N-f2-(2-dimetil-amino-etil-oxi-karbonil)-l-metil-etil]-amino-acetil}-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 122-125 °C. b) A 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 1,50 g 4-{N-benzil-N-[2-dimetil-amino-etil-oxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino-acetil}-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilészter-acetátot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 0,40 g 4-{l-hidroxi-2-[2-dimetil-amino-etil-oxi-karbonil)-1 - -metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 102 °C. 26. példa a) A 21. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 5,14 g 4-[N-benzil-N-(2-karboxi-l-metil-etil)-amino-acetil]-7-benzil-oxi-indoI-2- -karbonsav-hidrokloridot 4,50 g 2-morfolino-etil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. A nyers terméket dioxán-ecetsav eleggyel kezeljük és így 2,20 g 4-{N-benzil-N-[2-(2-morfolino-etil-oxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino-acetil}-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2- -morfolino-etilészter-acetátot kapunk, aminek bomláspontja 133-136'C. b) A 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,00 g 4-{N-benzil-N-[2-(2- -morfolino-etil-oxi-karbonil)-1 -metil-etil]-amino-acetil}-7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2-morfolino-etilészter-acetátot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 0,80 g 4-{l-hidroxi-2-[2-(2-morfolino-etil-oxi-karbonil)-1 -metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-2- -morfolino-etilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 120 °C. 27. példa a) 7,6 ml klór-acetonitril 100 ml dioxánnal készített oldatába jégfürdővel végzett hűtés közben 15 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk. Ezután 53 g alumínium-kloridot adunk hozzá és jeges hűtés közben további 15 percen át hidrogén-klorid gázt vezetünk a reakcióeiegybe, majd 30 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk az elegyhez 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 200 ml dioxánban oldva, miközben a hidrogén-klorid bevezetését változatlanul folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 Vi órán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd 2 liter jeges vízre öntjük és 1 Vi órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 22,2 g 4-klór-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 230-232 °C (bomlás). b) 2,8 g 4-klór-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 15 ml abszolút dimetil-szulfoxidban 1,5 ml allil-aminnal reagáltatunk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml 2 n sósavat adunk a reakcióelegyhez. Azonnal csapadék keletkezik, amit leszivatunk és a szűrletet állni hagyjuk. Ebből 1,5 g 4-allil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidroklorid kristályosodik ki, melynek olvadáspontja 264-265 "C (bomlás). c) 680 mg 4-allil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridhoz 100 ml vizet és 50 ml metanolt adunk, majd az elegyet 40 °C-ra .felmelegítjük. Ezután az elegyhez 4 óra leforgása alatt, részletekben 4 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd jéggel lehűtjük, 5 n ecetsavval pH = 5 értékre megsavanyítjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázishoz nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és azt n-butanol-etil-acetát (1:3) eleggyel háromszor extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot 25 ml 2 n ecetsavban oldjuk és három ízben dietil-éterrel extraháljuk, majd a vizes fázishoz nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és azt háromszor etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként toluol-ecetsav-metanol-víz (6 : 4 : 2 : 0,6) elegyet használunk. Metanol-ecetsav-diizopropil-éter elegyből végzett átkristályosítás után 260 mg 7-hidroxi-4-(l-hidroxi-2-allil-amino-etil)-indo!-2-karbonsav-etilészter-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 129-130 °C (bomlás). 28. példa a) 3,4 g 4-klór-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészterhez hozzáadunk 4,2 g l-(4-benzil-oxi-fenil)-propil-2-amin-hidrokloridot, 4,2 ml trietil-amint és 15 ml dimetil-szulfoxidot, majd az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 200 ml 2 n sósavat és 100 ml etil-aoetátot adunk, a kivált kristályokat leszívatjuk, majd azokat 2 n sósavval és etilacetáttal mossuk. Ily módon 1,8 g 4-[2-(4-benzil-oxi-fenil)-l-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
