187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 67:1 2 diizopropil-éter és éteres sósav elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,7 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-trimetil-acetoxi-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 184-185 °C. e) 609 mg 7-benziI-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-trimetil-acetoxi-metilészter-hidrokloridhoz 30 ml abszolút tetrahidrofuránt, 3 ml metanolt és 0,5 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet 100 mg 10%-os palládium/ szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normális nyomáson, 10 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot metanol-dietil-éter elegyből át kristályosítjuk. Ily módon 300 mg 7-hidroxi-4-( 1 -hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-indol-2- -karbonsav-trimetil-acetoxi-metilésztert kapunk, melynek bomláspontja 173-175°C. 32. példa a) 1,00 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-hidrokloridot, 0,6 ml klórmetil-metilétert és 1,4 ml trietil-amint feloldunk 20 ml abszolút dimetil-formamidban és az oldatot 1 órán keresztül 0 'C-on, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk, majd a kristályokat leszívatjuk. Ily módon 680 mg 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2- -indolkarbonsav-metoxi-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 178-179 °C (tetrahidrofurán-diizopropil-éter elegyből). b) 617 mg 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-metoxi-metilésztert 10 ml metanollal, 40 ml abszolút tetrahidrofuránnal és 0,3 ml ecetsavval elegyítünk, majd a 14. példa e) pontjában leírt körülmények között hidrogénezzük és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 450 mg 7-hidroxi-4-(l-hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-indol-2-karbonsav-metoxi-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 165-170*C. 33. példa a) 4 ml abszolút dimetil-formamidban és 8 ml abszolút tetrahidrofuránban levő 1,00 g 7-benzil-oxi~4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2- indolkarbonsav-hidrokloridot -10 *C-ra lehűtünk, majd hozzáadunk 0,52 ml N-etil-morfolint és 5 perc múlva 0,28 ml klór-hangyasav-izobutilésztert. Ezután az elegyet - 5 °C hőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 4 ml abszolút dimetil-formamid és 6 ml abszolút tetrahidrofurán elegyében oldott 376 mg amino-ecetsav-metilészter-hidrokloridot és 0,39 ml trietil-amint. Az elegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot etilacetát-víz eleggyel felvesszük. A vizes fázist 1 n sósavval megsavanyítjuk és azt etil-acetáttal még egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk, majd II aktivitású alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként metanol-kloroform (1:4) elegyet használunk. Ily módon 600 mg N-[7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2- - indolil-karbonilj-amino-ecetsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 151,5-152,5 °C (metanol-diizopropil-éter elegyből). b) 300 mg N-[7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolil-karbonil]-amino-ecetsav-metiészterhez 10 ml metanolt, 20 ml abszolút tetrahidrofuránt és 0,16 ml ecetsavat adunk, majd a reakcióelegyet a 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között hidrogénezzük és feldolgozzuk. Ily módon 115 mg N-[7- -hidroxi-4-( 1 -hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-2- ndolil-karbonilj-amino-ecetsav-metilészter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 140 °C. 34. példa a) 4 g 7-benzil-oxi-4-(N-benzil-N-terc-butil-amino-acetil)-2-indolkarbonsav-etilészterhez 75 ml abszolút tetrahidrofuránt és 150 ml dietil-étert adunk, majd 9 órán át jeges hűtés közben 1,2 g lítium-alumínium-hidriddel keverjük. Ezután a reakcióelegyhez egy kevés vizet adunk, a csapadékot leszivatjuk és az etil-acetát—dietil-éter eleggyel mossuk. A szürleteket egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 3,4 g 2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-í-(7-benzil-oxi-2-hidroxi-metil-indol-4-il)-etanolt kapunk, melynek olvadáspontja 135,5-136,5 °C. b) 687 mg 2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-l-(7- -benzil-oxi-2-hidroxi-metil-indol-4-il)-etanolhoz 10 ml abszolút tetrahidrofuránt és 0,6 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felveszszük és telített rtátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot II aktivitású alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, amihez eluálószerként ciklohexán-etil-acetát ( ,5 : 1) elegyet használunk, majd a terméket diizopropil-éter-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 515 mg ecetsav-{7-benzil-oxi-4-[2-(N-benzil-terc-butil-amino)-1 -hidroxi-etil]-indol-2-il-metil}-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 133-134 c) A fenti vegyület 500 mg-nyi mennyiségét 20 ml abszolút tetrahidrofuránban és 5 ml ecetsavban 45 percig hidrogénezzük, 40 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kétszer abszolút dietil-éterrel és kétszer aceton-dieiil-éter eleggyel eldörzsöljük. Ily módon 255 mg ecetsav-[4-(2-terc-butil-amino-1 -hidroxi-etil)-7- -hidroxi-indol-2-iI-metil]-észter-acetátot kapunk, melynek bomláspontja 162-163 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
