187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 35. példa 229 mg 2-(N-benzil-N-terc-butil-amino)-l-(7- -benzil-oxi-2-hidroxi-metil-indol-4-il)-etanolt 10 ml metanolban 40 mg 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 10 percig hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanol-diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk és így 95 mg 2-(N-terc-butil-amino)-1 -(7-hidroxi-2-hidroxi-metil-indol-4-il)-etanolt kapunk, melynek olvadáspontja 150 °C (bomlás). 36. példa 550 mg ecetsav-{7-benzil-oxi-4-[2-(N-benzil-N-terc-butil-amino-1 -hidroxi-etil]-indol-2-il}-metilésztert 20 ml metanolban 75 mg 10%-os palládium/ szén katalizátor jelenlétében 30 percig hidrogénezünk. A reakcióelegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk'és a maradékot etanol-diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 285 mg 2-(N-terc-butil-amino)-l-(7-hidroxi-2-metil-indol-4-il)-etanol-acetátot kapunk, aminek bomláspontja 177-178°C. 37. példa a) A 28. példa a) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,57 g 4-kIór-acetiI-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 1,93 g D-L-3-amino-vajsav-benzilészterrel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 510 mg 4-[N-(2--benzil-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek bomláspontja 165-169 °C. b) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 300 mg 4-[N-(2-benzil-oxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 110 mg 4-[l-hidroxi-2-(2-karboxi-l-metiI-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 176-179°C. 38. példa a) A 14. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 1,8 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsavat 2,5 g 3-(N-benzil-N-ciano-metil-amino)-vajsav-metilészterrel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,4 g 4-[N-benzíl-N--(2-metoxi-karbonil-l-metil-etil)-amino-acetil]-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 245-250 °C. b) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,1 g 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-karbonil-1 -metil-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-hidrokloridot hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 420 mg 4-[l-hidroxi-2-(2-metoxi-karbonil-l-metil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 120 °C-nál kezd bomlani. a) 19 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter és 5 g szim-triazin 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába jeges hűtés közben 8 órán át hidrogén-kloridot vezetünk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd 200 ml vízzel és 200 ml etil-acetáttal elegyítjük és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetáttal felfőzzük, a kapott kristálykását leszívatjuk és így 5,8 g 4-formil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 210-225 °C. b) 2,33 g 4-formil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészterhez hozzáadunk 1,8 ml benzil-bromidot, 1 g kálium-karbonátot és 100 ml acetont, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítjuk. így 1,8 g 7-benzil-oxi-4-formil-indol-2- -karbousav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 131-132°C. c) 2,26 g 7-benzil-oxi-4-formil-indol-2-karbonsav-eti-észtert 15 ml nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml t-tanol elegyében 1 órán keresztül 100 °C hőmérsélletre melegítünk. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a reakcióelegyet 10%-os sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot leszívatjuk, jégecetből átkristályosítjuk és így 2,22 g 7-benzil-oxi -4-formil-indol-2-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 207 °C. d) 500 mg rézport 30 ml kinolinban 160°C-ra meleg tünk és az elegyhez 2 g 7-benzil-oxi-4-formil-indol-2-karbonsavat adunk, majd az elegyet 15 perc leforgása alatt 220-230 °C-ra melegítjük és 25 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd azt 150 ml 10%os sósavba öntjük, szűrjük és a szürletet három ízben alkalmanként 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepárol.uk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroformmal kromatografáljuk. így 780 mg 7-benzil-oxi-*-formil-indolt kapunk, melynek olvadáspontja 141-142 °C (metanolból). e) 500 mg 7-benziboxi-4-formil-indolt 50 mg 4-dinietil-amino-piridinnel, 0,7 ml trietil-aminnal, 0,5 rr 1 ecetsavanhidriddel és 10 ml diklór-metánnal elegyítünk, majd az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, tömény nátrium-hidrogén-l:arbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 400 mg l-acetil-7-benzil-oxi-4-formil-indolt kapunk, melynek olvadáspontja 77-78 °C. 0 130 mg l-acetil-7-benzil-oxi-4-formil-indol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 100 mg trimetil-szulfónium-jodidot és 45 mg nátr um-hidridet (80%-os olajos szuszpenzió), majd a reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahő-39. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
