187673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására

1

187 673

2-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 226 °C-on olvad.

36. példa

2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino~5-metiltio-6-klôr-pirimidin

A 30. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 11,7 g 2- -N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-metiltio-pirimidint és 15 ml ciklopentil-amint használunk. Ily módon 11,1 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklopentil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidint kapunk. Ezt sósavval reagáltatva a kapott hidroklorid só 202 °C-on olvad.

37. példa

2-N-metil-piperazino-4~ciklohexil-amino~5-metiltio-6-klór-pirimidin

A 30. példában leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 11,7 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-5-meti!tio-pirimidint és 5,5 ml ciklohexil-amint használunk. A kapott 2-N-metil-piperazino-4-ciklohexil-amino-5-metiltio-6-kIór-pirimidint dietil-oxidban oldott sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Az utóbbi terméket vízből kétszer átkristályosítjuk és ily módon 7,7 g 2-N-metil-piperazino-4-ciklohexil-amino-5-metiltio-6-klór-pirimidin-hidrokloridot kapunk, mely 202 °C-on olvad.

Farmakológiai tulajdonságok A klodinin receptor-helyeihez való affinitás

Az affinitás patkány kéreglemezen Greenberg D.

A. és Coll. [Life Sciences, 19, 69 (1976)] módszere szerint mértük. Az eredményt nanomólokban (nM) K, értékkel fejeztük ki, melyet az alábbi képlet szerint kaptunk:

K, = IC50

ahol C az 3H klodinin koncentrációját jelenti, Kd a klodininre jellemző affinitási állandó, és IC50 az a koncentráció nanomólokban kifejezve, amely a 3H klodinin kötődését 50%-al gátolja.

Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze, melyben összehasonlításként feltüntettük két kontroll termék (Yohimbine, mianserine) eredményeit is.

Termék

K, (nM)

8. példa

51

9. példa

44

10. példa

5

12. példa

51

21. példa

16

25. példa

51

27. példa

36

30. példa

26

35. példa

51

36. példa

22

Yohimbine

45

Mianserine

30

Toxikológiai tulajdonságok

Azon (I) képletű vegyületek, ahol Y2 = Cl és 20 Y, = —NHRj, akut toxicitását CD, (Charles River) him egerekre orális adagolással határoztuk meg. LDS0 adatokra (50% letális dózis) számítva 3 napos megfigyelést végeztünk J. J. Reed és H. Muench (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493) összegyűjtött 25 módszerei szerint.

A vegyületek viszonylag alacsony toxicitását figyeltük meg az egereken, minthogy az LD50 érték 200 és 1000 mg/kg között volt.

30

Gyógyászati alkalmazás

. Azon (I) képletű vegyületek, ahol Y2 = Cl és Y, = —NHR,, és gyógyászatiig elfogadható sav- 35 addiciós sóik a humán terápiában magas vérnyomás, migrén, depresszió elleni szerek, öregedés, Parkinson-kór és ópium-elvonási tünetek kezelésénél alkalmazott szerek hatóanyagaként használhatók. Az említett készítmények a hatóanyagon kívül 40 a gyógyászatban elfogadott szilárd vagy folyékony vivőanyagokat is tartalmaznak, és tabletták, kapszulák, kúpok, lenyelhető vagy befecskendezhető oldatok és pilulák formájában alkalmazhatók.

A dózis a kívánt hatástól és az alkalmazás mód- 45 jától függ, például orális adagolás esetén a dózis napi 10 és 500 mg hatóanyag-mennyiség között lehet, 2 és 100 mg közötti egységdózisban.

50 Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, mely képletben X jelentése hidrogén-, vagy klóratom vagy 1-3 55 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkiltio-csoport, R2 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, Y2 jelentése klóratom és Y, jelentése klóratom vagy —NHR,-60

65

8