187673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására
1 187 673 2 A találmány tárgya eljárás új 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított 2-piperazino-pirimidinszármazékok egy része a gyógyszergyártásban köztitermékként használatos, a vegyületek másik részéből előállított végtermékekből készült gyógyszerek magas vérnyomás, migrén és depresszió elleni szerként, öregedés, Parkinson-kór vagy ópiumelvonási tünetek kezelésére előnyösen alkalmazhatók. Hányásgátló, antiszerotonin, neuroleptikus, fájdalomcsillapító és görcsoldó hatású 2-amino-6- -klór-4-piperazino-pirimidin-származékok már ismertek például a 2 173 746, 2 257 294, 2 281 117. sz. francia szabadalmi leírásokból és G Mattioda és Coll. cikkéből [J. Med. Chem. 18, 553 (1975)]. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, mely képletben X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy 1-3 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoport, R2 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkil-csoportot jelent, Y2 jelentése klóratom, Y, jelentése klóratom vagy —NHR, csoport, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-( 1 —4 szénatomos)alkil csoport vagy Y2 és Y, egyaránt OH- csoportot jelentenek. Az (1) általános képletben, ha Y, —NHRjcsoportot jelent, R, jelentése előnyösen elágazó láncú alkilcsoport, közelebbről izopropil-csoport Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 jelentése OH-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű diésztert - ahol X jelentése az (I) képletben megadott és R rövidszénláncú alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot jelent - egy (III) általános képletű amidinnel - mely képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadott - az a) reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzáltatunk. A fenti kondenzációs reakciót (a) önmagában ismert módszerrel végezhetjük (pl. „Pirimidines’, Intershience Publishers, 51. oldal, 1962). A reakciót metanolban, az oldószer reflux-hőmérsékletén nátrium-metilát jelenlétében végezhetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 klóratomot jelent, valamely (I) általános képletű vegyület - ahol Y, és Y2 OH-csoportot jelent - klórozásával állíthatjuk elő. A reakció önmagában ismert módon végezhető (lásd „Pirimidines”, Interscience Publishers, 51. oldal, 1962). Alkalmas klórozószerként a foszforoxi-kloridot említhetjük meg. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, és Y2 klóratomot jelent és R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot, előállíthatjuk oly módon is, hogy egy (IV) általános képletű 2,4,6-triklór-pirimidint - ahol X jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (V) általános képletű piperazinnal - ahol R'2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport - a b) reakcióvázlaton ismertetett módon reagáltatunk. A b) reakcióvázlat szerinti kondenzációs reakciót önmagában ismert módon végezzük (lásd „Pirimidines”, 345., oldal; ua. I. kiegészítés, 133. oldal, 1970). Végezhetjük például a reakciót oly módon, hogy a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket inert oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Yj jelentése —NHRi-csoport, Y2 klóratomot és R2 hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk a (VI) általános képletű - ahol X és Rj jelentése az (I) általános képletnél megadott és R' jelentése hidrogénatom, kis molekulasúlyú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, vagy fenilcsoport - N-acilezett származékok hidrolízisével is. A hidrolízist úgy végezzük, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet szervetlen sav, például sósav vagy kénsav vizes oldatában vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, ecetsav, dioxán elegyében a közeg reflux-hőmérsékletén melegítünk. A (VI) általános képletű N-acilezett származékokat egy (IV) általános képletű 2,4,6-triklór-pirimidin egy (VII) általános képletű piperazinnal való kondenzációja, és az így kapott (VIII) általános képletű vegyület R,NH2-vel - ahol R, jelentése az (I) általános képletben megadott - való kondenzálása útján is előállíthatjuk. A c) reakcióvázlat szerint a kondenzációs reakciót úgy végezzük, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket inert oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten hevítjük. A d) reakcióvázlat szerinti kondenzálást az e) reakcióvázlatnál ismertetett módon végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y, jelentése — NHR,-csoport, Y2 klóratomot és R2 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy R,NH2 általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol X jelentése az (I) képletben megadott és R’2 1-3 szénatomos alkií-csoportot jelent, az e) reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzálunk. Az e) reakcióvázlat szerint a (IX) általános képletű és az R,NH2 általános képletű vegyületet 80 és 150 °C közötti hőmérsékleten oldószerben kondenzáltatok, előnyösen a felszabaduló sósav megkötésére szolgáló bázis jelenlétében. Oldószerként használhatunk szerves oldószereket, mint szénhidrogént, például toluolt, xilolt; alkoholokat, például metanolt, etanolt; ketonokat, például metil-etil-ketont és poláros apritikus oldószereket, például dimetil-formamidot vagy az R,NH2 vegyület feleslegét, amennyiben az amin. Bázisként szervetlen bázist, mint kálium-karbonátot vagy az R,NH2 általános képletű vegyület feleslegét, amennyiben az ammónia,'vagy szerves bázisokat, például az RjNH2 általános képletű vegyület feleslegét, amennyiben az amin, használhatunk. Az oldószertől és az alkalmazott hőmérséklettől függően az e) reakcióvázlat szerint a kondenzációt a légköri nyomással egyenlő vagy annál nagyobb nyomáson végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y! jelentése—NHRj-csoport, Y2 klóratomot és R2 alkilcsoportot jelent - úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képlçtü piperazint - ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
