187673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-piperazino-pirimidin-származékok előállítására
1 187 673 2 R'2 1-3 szénatomos alkilcsopörtot jelent - egy (XI) általános képletű 2,6-diklór-pirimidinnel - ahol X és Rj jelentése az (I) általános képletben megadott - az 0 reakcióvázlaton ismertetett módon kondenzáltatunk. Az f) reakcióvázlat szerint a kondenzáltatást az e) reakcióvázlaton ismertetettel azonos módon végezzük. A (XI) általános képletű 2,6-diklór-pirimidineket úgy kapjuk, hogy egy R^Hj általános képletű vegyületet - ahol Rt jelentése az (I) általános képletben megadott - egy (IV) általános képletű 2,4,6- -triklór-pirimidinnel kondenzáltatunk. A kondenzáltatást az e) reakcióvázlaton bemutatott módon közömbös oldószerben, például metil-etil-ketonban, szervetlen vagy szerves bázis, például trietilamin jelenlétében, megközelítőleg szobahőmérsékleten végezzük. Ily módon általában kéthelyzetű izomereket kapunk, amint az a g) reakcióvázlaton látható. A két izomer az elegyböl ismert módon, így szilikagél oszlopon végzett kromatográfiával vagy átkristályosítással távolítható el. Ha azonban X jelentése metoxi-csoport és a körülmények a fentiekkel megegyeznek, tehát az oldószer metil-etil-keton, a bázis trietilamin és a hőmérséklet a szobahőmérsékletet megközelíti, egy (IV) általános képletű és egy RjNH2 általános képletű vegyület kondenzációja eredményeként csak a kívánt izomert, azaz a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezért az (I) általános képletű vegyület f) reakcióvázlat szerinti szintetizálási eljárása különösen nagy jelentőségű akkor, ha X = OCHj. A tiszta (I) általános képletű vegyület kinyerése érdekében a bemutatott eljárások útján kapott reakcióelegyeket szokásos módon fizikai módszerrel (elgözölögtetés, oldószeres extrakció, desztilláció, kristályosítás, kromatográfia stb.) vagy kémiai módszerrel (sóképzés és bázisrregenerálás stb.) kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis alakjában ásványi vagy szerves savval megfelelő oldószerben savaddíciós sókká alakíthatók. Azok az (I) általános képletű vegyületek, mely képletben Y2 jelentése klóratom és Y, —NHRr -csoportot jelent - rendelkeznek előnyös farmakológiái tulajdonságokkal. Hányásgátló vagy neuroleptikus hatásuk nincs, de noradernalin alfa-receptoraihoz kapcsolhatók. Bár a klodinintől eltérő kémiai szerkezetűek, kiszorítják azt a kötődési helyéről. A klodinin az alfa-adrenerg receptorokkal szemben erős affinitással rendelkezik. Pontosabban a receptorok alfa-2-kategóriájával, azaz azzal a kategóriával, mely többek között a noradrenalin felszabadulását szabályozza a központi és a periférikus szinten, szoros affinitása van. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxipirimidin (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin 47,7 g szulfátját és 11,5 g nátrium és 270 ml metanol felhasználásával készített nátrium-metilát-oldatot visszafolyatás közben 30 percen át melegítünk. Ezután az oldathoz 40 g dietil-malonátot $dunk és visszafolyatás közben 5 órán át folyamatosan melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet vízre öntjük, a kapott oldatot ecetsawal semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter kloroformmal felvesszük, a kapott szuszpenziót forrásig hevítjük, majd lehűtjük. Az oldhatatlan anyagot csökkentett nyomáson leszívatjuk és szárítjuk. Ily módon 70 g szilárd 2-N-metil-piperazino-4,6- -dihidroxi-pirimidint kapunk. Az (l-metil-4-piperazino)-karboxamidin előállítását ismertet: Stanevicius et Coll., Khim. Farm. Zh. 5 (1), 13-16 (1971). A cím szerinti vegyület NMR spektrumának adatai : N-metil 2,2 ppm 5- ös helyzetben lévő H3 (piperazino-csoport) 2,37 ppm 6- os helyzetben lévő H2 (piperazino-csoport) 3,6 ppm H5 4,8 ppm 2. példa 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-pirimidin Az 1. példa szerint kapott 2-N-metil-piperazino-4,6-dihidroxi-pirimidint 180 ml foszfor-oxi-kloridda! reagáltatjuk először szobahőmérsékleten, majd 3 órán át reflux-hőmérsékleten. A reakcióelegyet jégre öntjük és nátrium-hidroxid hozzáadásával semlegesítjük. Ezután az elegyet kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és toluol-dietilamin 9 : 1 arányú elegyével (9 térf. rész toluol 1 térf. rész dietilaminra számítva) eluáljuk. Ily módon 8,4 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-pirimidint kapunk, melynek ciklohexánból való átkristályosítás után az olvadáspontja 80 °C. 3. példa 2~N-metil-piperazino-4-metilamino-6-klór-pirimidin 7 g 2-N-metil-piperazino-4,6-diklór-pirimidint, 140 ml toluolt, 30 ml 33 súly% metil-amin etanolban készített oldatát és 2,1 g finomra őrölt nátrium-karbonátot elegyítünk és az elegyet visszafolyatás közben 32 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk toluol-dietilamin 9 : 1 arányú elegyet használva eluensként. A kívánt terméket tartalmazó frakciót bepároljuk és a maradékot dietil-oxidban oldjuk, majd sósav dietil-oxidban készített oldatát adjuk hozzá. A kapott csapadékot eta-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
