187670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(1-naftil)-karbonil]- N-(rövidszénláncú)-alkil-glicin-származékok előállítására
1 187 670 2 NMR (CDClj): 5 3,0 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,58 és 5,37 (2d,J = 17 Hz, 2H), 7,1-8,3 (m, 6H) UV km„(etanol): 281 nm (e 14,480) 218 (14,480). 7,3 g (20,7 mmól) fenti terméket 75 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 25 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten (20-22°C-on) fél órán át keverjük, majd vizes hidrogén-kloriddal pH = 7-re állítva semlegesítjük. A metanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az elegyből. A maradék oldatot vizes hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk (pH = 2), majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát-hexán elegyből átkristályosítva 5,3 g N-[(5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-N-metil-glicint kapunk, olvadáspontja 181 °C. NMR (DMSO-de): 5 2,95 (s, 3H), 4,65 és 5,2 (2d,J = 16,8 Hz, 2H), 7,85 (m, 6H) UV Xma;i(etanol) : 285 nm (e 12,300), 280 (12,4000), 221 (42,600) IR (Nujol): 2900, 1720 cm'1 Elemi analíziseredmények: számított: C% = 49,72, H% = 3,58, N% = 4,14; talált: C% = 49,63, H% = 3,63, N% = 4,18. 5. példa Az (I) általános képletü vegyületek köztitermékek a megfelelő tionaftoil-glicin-származékok előállítása során, az utóbbi vegyületek aldóz-reduktázt gátló hatással rendelkeznek, amelyet a Hayman, S. és Kínoshita, J. H. által leírt [J. Biol. Chem. 240, 877 (1965)] in vitro módszer szerint vizsgáltunk, azzal a változtatással, hogy az enzim marha szemlencséből történő előállításánál elhagytuk az utolsó kromatográfiás lépést. A tionaftoil-glicin-származékok aldóz-reduktázt gátló hatását az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Enzimgátlás% Vizsgált vegyüld koncentráció (M) 10 5 10 6 HT7 N-[(5-bróm-l-naftil)-tioxo-nietil]-N-rnetil-glícín 93 87 47 N-[(5-metoxi-l-naftil)-tioxo-metil]-N-meíil-glicin 83 64 17 N-[(5-klór-1 -naftil)-lioxo-metil)-N-metil~ glicin 88 75 29 N-[(5-metiI- l-naflil)-lioxo-rnetil]-N-metil-glicin 89 74 26 N-[(5-bróm-6-metoxi-1 -nafti!)-tioxo-metilJ-N-metil-glicin 99 91 72 N-{[(5-trifluor-metil)-6-metoxi-1 -naftíl]-tioxo-metil}-N-metil-glicin 98 94 65 A tionaftoil-glicin-származékok humán- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók, önmagukban vagy gyógyszerformában, például kapszula vagy tabletta formában, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverve. A tionaftoil-glicinszármazékok előnyösen orálisan adhatók, szilárd formában, például keményítővel, tejcukorral, bizonyos fajta anyagokkal összekeverve, de adhatók oldat formában is, vagy parenterálisan injektálhatok. Parenterális alkalmazásnál 7,2-7,6 pH-jú steril oldatot kell készíteni a vegyületekből, a pH-t valamely gyógyászatilag elfogadható pufferrel biztosítjuk. A tionaftoil-glicin-származékok dozirozása az alkalmazási formától és az adott vegyülettől függ. Ezenkívül a kezelt egyedtől is függ a dózis nagysága. Általában a kezelést kis dózisokkal kezdjük, amelyek lényegesen kisebbek, mint az adott vegyü!et optimális dózisa. Ezután a dózist fokozatosan növeljük, míg a várt hatást elérjük. Általában tionaftoil-glicin-származékokat olyan koncentrációban előnyös adni, amivel a kívánt gyógyhatás elérhető anélkül, hogy káros vagy az egészség-e ártalmas mellékhatásokat váltana ki a vegyület. Helyi alkalmazásnál szemcseppként 0,05-0,2%-os oldat formájában alkalmazzuk a vegyületeket. A kezelés gyakorisága a kezelt egyedtől függően változik, 2-3 naponként 1 csepptől napi 1 cseppig. Orális vagy parenterális alkalmazásnál az előnyös dózis 0,1-200 mg/kg lehet naponta, figyelembe véve az előbb említett dózisbeállítást. Általában 0,5-30 mg/kg napi dózissal kielégítő gyógyhatást tudunk elérni. Az egységdózis formák., például kapszulák, tabletták, pirulák és hasonlók 5,0-250 mg tionaftoil-glicin-származék hatóanyagot tartalmazhatnak, megfelelő mennyiségű gyógyászati hordozókkal elkeverve. Kapszula formában történő orális alkalmazás esetén a kapszula 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmazhat, farmakológiai hígítóval, vagy anélkül. A pezsgő- vagy közönséges tabletták 5,0-250 mg hatóanyagot tartalmaznak a szokásos hordozókkal elkeverve. A bevonattal ellátott, vagy anélküli, pezsgő- vagy közönséges tabletták ismert eljárások szerint készithetők. A semleges hígítóvagy hordozóanyagokat például magnézium-karbonátot vagy laktózt alkalmazhatjuk együtt is a szokásos szétesést elősegítő anyagokkal, például magnézium-sztearáttal. Az orális alkalmazásra készített szirupok és elixírek a tionaftoil-glicin-származékok vizoldékony sóiból készíthetők, például nátrium-N-{[5-(trifluor-metil)-6-metoxi-l-nafdI]-tioxo-metil}-N-metil-glicinátból, oldószerként vagy konzerválószerként előnyösen glicerint vagy etanolt tartalmazhatnak. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben R1 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, R3 halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és X jelentése bróm-, klór- vagy jódatom - a megfelelő (III) általános képletü - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
