187670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(1-naftil)-karbonil]- N-(rövidszénláncú)-alkil-glicin-származékok előállítására
1 187 670 2 A találmány tárgya eljárás az N-[(l-naftil)-karbonil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicín-származékok előállítására. A fenti vegyületek köztitermékek az N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicin-származékok előállításánál. A találmány szerinti eljárással előállított N-[(l-naftil)-karbonil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicinszármazékok könnyen átalakíthatok a megfelelő N -[( 1 -naftil)-tioxo-metil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicin-származékokká. Az utóbbi vegyületek, a tionaftil-glicinek a diabetikus szövődmények, például ideggyengeség, vesebaj, látási zavarok, szürkehályog vagy atherosclerosis gyógyítására alkalmazhatók, a vegyületeket, és egy előállításukra alkalmas másik eljárást a 372 119. számú kanadai szabadalmi bejelentésben ismertettek. A fenti szabadalmi leírás szerint a tionaftil-glicineket úgy állítják elő, hogy a megfelelő reakcióképes karboxilcsoportot tartalmazó 1-naftalinkarbonsavat egy glicin-észterrel kapcsolják, a kapott N-[(l-naftil)-karbonil]-glicin-észtert foszfor-pentaszulfiddal reagáltatják, és a kapott tionaftil-glicin-észtert kívánt esetben hidrolizálják, megfelelő tionaftil-glicint kapva. Adott esetben a két utolsó lépés sorrendje felcserélhető. A találmány szerinti eljárással az N-[(l-naftil)-karbonil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicin származékokat más úton, jó kitermeléssel és olcsón állítjuk elő, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból. A jelen eljárás legfontosabb lépése szerint egy naftil-Grignard-vegyületet vagy -lítium-származékot valamely megfelelő alkil-izocianáttal reagáltatunk, megfelelő 1 -naftalin-karboxamid-származékot kapva, amelyet aztán N-alkilezéssel egyszerűen N-[(l-naftil)-karbonil]-N-(rövidszénláncú)alkil-glicin-származékká alakítunk. Noha Gilman, H. és Kinney, C. R. [J. Am. Chem. Soc. 46,493 (1924)] már használták benzanilid előállítására a fenil-magnézium-bromid és fenil-izocianát reakcióját, a naftil-magnézium-halogenid vagy -lítium-származék reakciója egy alkil-izocianáttal új, és segítségével az N-[(l-naftil)-karbonil]-N-(rövidszénláncú)-alkil-glicin-származékok egyszerű, közvetlen úton állíthatók elő, elkerülve a drága vagy az egészségre ártalmas vegyszerek alkalmazását vagy a védőcsoportok kialakításának szükségességét. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. Az (I) általános képletben R' 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, R3 halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, és R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot jelent. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti, X jelentése bróm-, klór-, vagy jódatom -a megfelelő (III) általános képletű - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti és Y jelentése MgX általános képletű csoport - az utóbbi képletben X jelentése a fenti - vagy lítiumatom - szerves fémvegyületté alakítunk, és a (III) általános képletű vegyületet egy R'NCO általános képletű (rövidszénláncú)alkil-izocianáttal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti - egy halogén-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észterrel kondenzáljuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R2 rövidszénláncú alkilcsoporto t jelent, kívánt esetben hidrolizáljuk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R2 hidrogénatomot jelent. Előnyösen R' jelentése metilcsoport, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, R3 bróm-, klóratomot, vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R‘ jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport. A rövidszénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomos egyenes szénláncú vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 2-metil-propil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoportot jelent. Előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok. A rövidszénláncú alkoxicsoport 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos egyenes szénláncú vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, 1-metil-etoxi- vagy butoxicsoportot jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A szervetlen protonakceptor kifejezés egy szervetlen bázist, előnyösen alkálifém-hidridet, -hidroxidot vagy -karbonátot, például nátrium-hidridet, • nátrium-hidrid-dimetilszulfoxid elegyet, kálium-hídroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy hasonló vegyületeket jelent. Szerves protonakceptor kifejezés alatt valamely szerves bázist vagy amint, például trietil-amint, piridint, N-etil-morfolint, I,íi-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént vagy hasonló vegyületeket értünk. Protonakceptor kifejezés alatt valamely fentebb meghatározott szerves vagy szervetlen protonakceptort értünk. A találmány szerinti eljárást részletesen az alábbiakban ismertetjük. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely semleges szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban oldott (II) általános képletű vegyületet magnéziummal reagáltatunk, a Grignard-reakcióban szokásosan alkalmazott körülmények között. A Grignardvegyület kialakításánál katalizátorként 1,2-dibróm-etánt használhatunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklettől (20-22 °C) 100 °C- ig, vagy a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományon belül lehet, a reakcióidő előnyösen 30 perc és 4 óra között lehet. Ily módon olyan (III) általános képletű szerves fémvegyületet kapunk, amelyhek képletében R3 és R4 jelentése az előzőek szerinti és Y jelentése egy MgX általános képletű csoport, az utóbbi képletben X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent. Egy másik lehetőség szerint a (II) általános képletű vegyületeket semleges oldószerben lítiummal reagáltatjuk, a Grignard-reakcióban alkalmazott körülményekhez hasonló körülmények között. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
