187670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(1-naftil)-karbonil]- N-(rövidszénláncú)-alkil-glicin-származékok előállítására
1 2 187 670 A reakció terméke olyan (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében R3 és R4 jelentése az előzőek szerinti és Y jelentése lítiumatom. A (II) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok (példá- 5 ul az Elsevier’s Encyclopaedia of Organic Chemistry, F. Radt, Ed., Ser. Ill, vol. 12B, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1953, p. 264-321 irodalmi helyen található módszerek szerint). A következő lépésben a (III) általános képletű 10 szerves fémvegyületet - amelynek képletében R3 és . R4 jelentése a fenti és Y egy MgX általános képletű csoportot - utóbbi képletben X halogénatomot jelent - vagy lítiumatomot jelent - egy R'CNO általános képletű (rövidszénláncú)alkil-izocianáttal - a 15 képletben R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport - reagáltatjuk, szervetlen protonakceptor jelenlétében (IV) általános képletű vegyületet kapva - a képletben R1, R3 és R4 jelentése a fenti. A reagenseket célszerűen valamely apoláros, semleges oldó- 20 szerben, 0-60 °C hőmérsékleten, 30 perc-6 óra alatt reagáltatjuk. Alkalmas oldószerként a dietil-étert, benzolt vagy tetrahidrofuránt említjük. A következő lépésben a (IV) általános képletű vegyületet egy halogén-ecetsav-(rövidszénláncú)al- 25 kil-észterrel N-alkilezzük, megfelelő protonakceptor jelenlétében, a reakció terméke egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R2 rövodszénláncú alkilcsoportot jelent. Az N-alkilezési reakcióban 30 protonakceptorként célszerűen nátrium-hidridet, nátrium-hidrid-dimetil-szulfoxid elegyet, vagy alkálifém-hjdroxidot vagy -karbonátot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-karbonátot, vagy trietjl-amint vagy piridint használunk. Reakcióközeg- 35 ként bármely oldószer alkalmazható, ami nem zavarja a reakció lefolyását. Ilyen alkalmas oldószer például a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, toluol, aceton vagy tetrahidrofurán. Előnyösen protonakceptorként nátrium-hidrid-dimetil-szulfoxid 40 elegyet, oldószerként dimetil-szulfoxidot használunk. A reakcióhőmérséklet és reakcióidő a használt reagensektől függ, általában 20-80 °C-on, 30 perc-48 óra alatt hajtjuk végre az N-alkilezési reakciót. 45 Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1, R3 és R4 jelentése a fenti és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, kívánt esetben a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók, amelyek képletében R2 hidrogénato- 50 mot jelent. A hidrolízist célszerűen vizes közegben, bázis jelenlétében végezzük, majd a reakcióelegyet megsavanyítva a kívánt savat nyerjük. A jelen találmány szerinti eljárásban a hidrolízist nemcsak lúgos körülmények között, hanem savas katalízissel, 55 vagy egyéb módszerek szerint is végezhetjük, például lítium-jodidos kezeléssel kollidinban (lásd L. F. Fieser és M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969, pp. 615-617). A savas hidrolízis különösen előnyös 60 a terc-butil-észterek hidrolízisére. A lúgos hidrolízist előnyösen úgy végezzük, hogy az észtert erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid hatásának tesszük ki, elegendő mennyiségű víz jelenlétében. A hidrolízist megfelelő oldó- 55 szerben, például metanolban, etanolban vagy 2-metoxi-etanolban hajtjuk végre. A reakcióelegy hőmérsékletét 25-100 °C-on vagy a reakcióelegy forráspontján tartjuk, míg a hidrolízis teljesen végbemegy. Általában 30 perc-6 óra elegendő a reakció lejátszódására. A reakcióelegyet ezután valamilyen savval, például ecetsavval, hidrogén-kloriddal vagy kénsavval megsavanyítva az (I) általános képletű terméket kapjuk szabad sav formájában. Az (I) általános képletű vegyületeket ezután vagy sav (R2 jelentése hidrogénatom) vagy észter (R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport) formában a megfelelő tionaftil-glicin-származékokká, vagyis a farmakológiailag hatásos vegyületekké alakíthatjuk. Ez utóbbi reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű vegyületeket foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen vízmentes körülmények között, 2-5 mólekvivalens foszfor-pentaszulfiddal reagáltatjuk, semleges oldószerben, például xilolban vagy. toluolban. A reakcióhőmérséklet SO— 150 °C, a reakcióidő 20 perc-4 óra lehet. A reakció valamely szerves protonakceptor, például N- etil-morfolin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében s végbemehet. Megjegyzendő, hogy ha olyan (I) általános képletű vegyületeket reagáltatunk foszfor-pentaszulfiddal, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, a reakcióelegy feldolgozásának első lépése mindig a reakcióelegy elbontása viz hozzáadásával. Ennek eredményeként a reakcióelegyben kis mennyiségben jelenlevő megfelelő tiosav, ami a karboxilcsoport és a foszfor-pentaszulfid reakciójának eredményeként képződött, a megfelelő karbonsavvá alakul. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5-bróm~N-metil-1 -naftalinkarboxamid előállítása (IV, R1 = CH3, R3 = Br és R4=H) 1,2 g (4,2mmól) 1,5-dibróm-naftalint [előállítását lásd Hodgson, H. H. és Whitehurst, J. S., J. Chem. Soc. 80 (1947)] és 0,06 ml 1,2-dibróm-etánt 10 ml vízmentes, frissen desztillált tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 1 perc alatt 119 mg (4,9 mmól) finomra vágott magnézium-forgácsot adunk, nitrogénatmoszférában. Az exoterm reakció 20 perc alatt végbemegy. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd 0,18 ml (4,2 mmól) metil-izocianát és 5 ml dietil-éter elegyét csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten (20-22 °C). A reakcióelegyet további 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 125 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 818 mg nyersterméket kapunk, amelyet 45 g sziiikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként 25% aceton-75% toluol elegyet használva. A megfelelő frakciókat összegyűjtve 420 mg tiszta terméket kapunk. Analízis céljára a termék egy részét metilén-kloridból és hexánból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 152-153 °C; NMR 3
