187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. Egy másik módszer szerint a cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy az előző bekezdésben leírt módon járunk el, de kiindulási anyagként 6,6- -dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert használunk, majd a kapott terméket a 3., 4., 5. vagy 6. példában leírt eljárással a megfelelő 1,1-dioxiddá oxidáljuk. 8. példa 6-béta-bróm-penicillánsav-l J-dioxid-jódmetil-észter 0,12 g (0,33 mmól) 6-béta-bróm-penicillánsav-1,1-dioxid-klórmetil-észter és 0,25 g (1,66 mmól) nátrium-jodid 5 ml acetonnal készült oldatát 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott halványsárga színű szuszpenzióról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban. Az oldatot kétszer 10 ml vízzel, utána 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszáritjuk. Az oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon szilárd anyag formájában 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk. ■H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H). 9. példa 6-alfa-bróm-penicillánsav-1 J-dioxid 560 ml víz, 300 ml diklór-metán és 56,0 g 6-alfa-bróm-penicillánsav elegyéhez keverés közben mindaddig adunk 4 normál nátrium-hidroxid-oldatot, míg az elegy pH-ja 7,2-re be nem áll. Ehhez 55 ml nátrium-hidroxid-oldat szükséges. Ezután az elegyet 10 percig pH = 7,2-nél keverjük, majd megszűrjük. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist ezután gyorsan, keverés közben, az alábbi módon készített oxidáló elegybe öntjük : egy 3 I térfogatú lombikban összekeverünk 63,2 g kálium-permanganátot, 1000 ml vízzel és 48,0 g ecetsavval. Az elegyet negyedórán át 20 *C hőmérsékleten keverjük, majd 0 *C hőmérsékletre hütjük. Miután a 6-alfa-bróm-penicillánsav oldatát hozzáadjuk az oxidálóelegyhez, a reakcióelegyet egy - 15 “C hőmérsékletű hűtőfürdőben hűtjük. Ekkor a reakcióelegy belső hőmérséklete először 15 *C-ra emelkedik, majd 20 perc alatt 5 *C-ra esik le. Ekkor keverés közben, 10 perc alatt, körülbelül 10 *C hőmérsékleten hozzáadunk 30,0 g nátrium-metabiszulfitot. További negyedórás keverés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrlet pH-ját 170 ml 6 normál sósav hozzáadásával 1,2-re állítjuk. A vizes részt kloroformmal, majd etil-acetáttal kirázzuk, mindkét kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kloroformos oldatból 10,0g (hozam: 16%) cím szerinti vegyületet kapunk. Az etil-acetátos oldatból az oldószer ledesztillálása után 57 g olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk. A kivált, fehér színű, szilán) anyagot kiszűrjük, ily módon 41,5 g (hozam: 66%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 134*C (bomlik). Analízis CgH10BrN05S-re: számított : C: 30,78; H: 3,23; Br: 25,60; N: 4,49; S: 10,27%; talált: C: 31,05; H: 3,24; Br: 25,54; N: 4,66; S: 10,21%. A fent leírt módon eljárva, és 6-alfa-klór-penicillánsavat és 6-alfa-jód-penicillánsavat kálium-permanganáttal oxidálva 6-alfa-klór-penicilIánsav-l,l-dioxidhoz és 6-alfa-jód-penici!lánsav-l,l-dioxidhoz jutunk. 10. példa 6-béta-klór-penicUlánsav-1 J-dioxid 185 mg kálium-permanganát, 0,063 ml, 85%-os foszforsav és 5 ml víz felhasználásával oxidáló elegyet készítünk. 150 mg 6-béta-klór-penicillánsav-nátrium-só 5 ml vízzel készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten mindaddig csepegtetünk a fenti módon készített oxidáló elegyet, mig a kálium-permanganát mélypiros színe megmarad. Ehhez a fenti oxidáló elegynek körülbelül a fele szükséges. Utána a fölös kálium-permanganátot szilárd nátrium-hidrogén-szulfit adagolásával elbontjuk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrlethez etil-acetátot adunk, és az elegy pH-ját 1,8-ra állítjuk. A vizes részt leválasztjuk és etil-acetáttal újra kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (CD3COCD3) ppm: 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H). Az előző bekezdésben leírt módon kapott terméket feloldjuk tetrahidrofuránban, és a tetrahidrofuránnal azonos térfogatú vizet adunk az oldathoz. Az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 6,8- ra állítjuk, és a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot fagyasztva szárítva a cim szerinti vegyület nátriumsójához jutunk. 11. példa 6-béta-bróm-penicillánsav-1,1 -dioxid 255 mg 6-béta-bróm-penicillánsav-nátrium-só 5 ml vízzel készült oldatához 0-5 ‘C hőmérsékleten hozzáadjuk 140 mg kálium-permanganát és 0,11 ml, 85%-os foszforsav 5 ml vízzel készült oldatát. Az adagolás során az elegy pH-ját 6,0 és 6,4 között tartjuk. A reakcióelegyet negyedórán át pH = 6,3-nál keverjük, majd a mélypiros színű oldatra etil-acetátot rétegezünk. A kétfázisú elegy pH-ját 1,7-re állítjuk, majd hozzáadunk 330 mg nátrium-hidrogén-szulfUot. 5 perc múlva a rétegeket elválasztjuk és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos részeket telített nát5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
