187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 rium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 216 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (D20) ppm: 5,78 (d, 1H, J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) és 1,46 (s, 3H). 12. példa 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter 2,35 g (0,01 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav és 5 ml víz elegyéhez hozzáadunk 5,0 ml, 2 normál kálium-hidroxid-oldatot. Ezután hozzáadunk 6,0 g kálium-hidrogén-karbonátot, 0,34 g (0,001 mól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 20 ml diklór-metánt és 1,64 g (0,011 mól) klórszulfonsav-klórmetil-észtert. A reakcióelegyet 2 órán át 25-30 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük és a fázisokat elválasztjuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. 13. példa 6-alfa-klór-penicillánsav- 1-oxid-klórmetil-észíer 8,49 g (0,03 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter 200 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben, 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 6,12 g (0,03 mól) 3-klór-perbenzoesav 100 ml kloroformmal készült oldatát, és az elegyet másfél órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a nyers, cím szerinti vegyülethez jutunk, amely az alfa- és béta-szulfoxidok keveréke. E keveréket kívánt esetben szilikagélen kromatografálva tisztíthatjuk. Egy másik módszer szerint a cim szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6-alfa-klór-penicillánsavat tetrahidro-furánban, 0-25 °C hőmérsékleten 1 órán át molárisán azonos mennyiségű 3-klór-perbenzoesavval keverve oxidáljuk, amint ezt Harrison és munkatársai [Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976)] leírták. Ezután az így kapott 6-alfa-klór-penicillánsav-1-oxidot az 1. példában leírt módon észteresítve, a kívánt klórmetil-észterhez jutunk. A többi, az 1. és 2. példában leírt módon kapott 6-helyettesített penicillánsav-észtert és 6,6-dihalo-penicillánsav-észtert a fenti leírt módon alakíthatjuk a megfelelő 1-oxidokká. A cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy 0,1 mól 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észter, 150 ml izopropanol, 0,8 ml, 0,5 mólos nátrium-wolframát vagy ezzel egyenértékű mennyiségű kálium-molibdát elegyét 0,1 mól hidrogén-peroxiddal (30%-os) kezeljük. A reakciót úgy végezzük, hogy a peroxidot adagoljuk lassan a többi reagenshez, 60 °C hőmérsékleten, majd az elegyet hagyjuk lehűlni és éjszakán át keverjük. A terméket a fent leirt módon különítjük el. 14. példa 6-alfa-klór-penicillánsav-1,1 -dioxid-klórmetil-észter 2,83 g (0,01 mól) 6-alfa-klór-penicillánsav-klór-metil-észter 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 4,32 g (0,025 mól) m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet 36 órán át nitrogénatmoszférában, . szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot pH = 6,0-nál etil-acetát és víz kétfázisú elegye között megosztjuk. A kétfázisú elegyhez mindaddig adunk nátrium-hidrogén-szulfitot, míg a peroxid-próba negatív nem lesz. Ezután az elegy pH-ját 8,0-ra állítjuk, a szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. Egy másik módszer szerint, a cím szerinti vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy ugyancsak 6-alfa-klór-penicillánsav-klórmetil-észtert metanolban vagy etanolban, katalitikus mennyiségű nátriumwolframát jelenlétében, molárisán kétszeres menynyiségű hidrogén-peroxiddal 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten oxidáljuk. 15. példa 6-( D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1 J-dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxi-metil) - -észter 0. 232 g (0,37 mmól) 6-)D-2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-só és 10 ml aceton elegyéhez hozzáadunk 0,20 g (0,37 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észtert, és a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 50 mg D-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot felvisszük egy 50 g szilikagéllel töltött oszlopra. Eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, és 7 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 17-24. frakciókat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 0,14 g kívánt terméket kapunk, hozam: 49%. 'H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1. (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); IR-spektrum (neat) cm ': 1810, 1775. A kiindulási 6-(D-2-azido-2-fenil-acetamido)penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót az alábbi módon állítjuk elő: lg D-2-azido-2-fenil-acetamido-penicillánsav-nátrium-só, 50 ml etil-acetát és 25 ml víz elegyének pH-ját 2 normál sósavval 2,0-ra 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 11
