187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 2 187 667 Ezután a fölös persav elbontására elegendő nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, és az elegy pH- ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2-ről 7,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána 50 ml 5 vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattál mossuk. A kimosott oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 300'g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként toluol és he- 10 xán 9 : 1 arányú elegyét használjuk. Ily módon. kristályos, szilárd anyag formájában 5,0 g (hozam : 65%) kívánt dioxidot kapunk, op.: 95-96 'C. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), TM 5,8 (dd, 2H). Analízis C9H10NO5SBrjCl-re: számított: C: 24,59; H:2,29; N: 3,18%; talált: C: 24,63; H: 2,49; N: 3,31%.. A kromatografálás során egy további, poláro- 20 sabb terméket is elkülönítünk (súlya: 0,8 g). Ez a vegyület az 1 H-NMR-spektrum szerint a 6,6-dibróm-penicillánsav-l-oxid-klórmetil-észter alfa- és béta-izomerjének 9 : 1 arányú keveréke. 4. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-l ,1-dio.xid-jódmetil-észter 30 40 ml acetonhoz hozzáadunk 0,25 g (0,5 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-jódmetil-észtert, és az elegyet az oldatlan részek oldódásáig keverjük. Utána hozzáadunk 10 ml vizet, és az elegy pH-ját tömény foszforsavval 4,0-ra állítjuk. Ezután hozzá- 35 adunk 158 mg (1 mmól) porított kálium-permanganátot, és a reakcióelegyet 1,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 100 ml etil-acetátot és 50 ml vizet, és az elegy pH-ját 6 normál sósavval 2,0-ra állítjuk. Ezután a fölös oxi- 40 dálószer elbontása céljából nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá; ekkor az elegy pH-ja 2,9-re változik. A szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, és az egyesített, szerves részeket háromszor 25 ml telített nátrium-klo- 45 rid-oldattal mossuk. A mosott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon kapott 0,29 g súlyú, színtelen, olajos maradékot 25 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és he- 50 xán 1 : 1 arányú elegyét használjuk, és 15 ml térfogatú frakciókat szedünk. A 4. és 5. frakciót egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon állás közben kikristályosodó, színtelen olaj formájában 0,27 g (hozam: 100%) 55 terméket kapunk, op.: 71-73 °C. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H). A fent leírt módon eljárva, és kálium-permanga- 60 nát helyett azzal molárisán azonos mennyiségű nátrium-permanganátot vagy kalcium-permanganátot használva, hasonló módon kapjuk ugyanezt a terméket. A 3. példában leírt módon kapott klórmetil- g5-észterből kiindulva, és azt a 2. példában leírt módon acetonban nátrium-jodiddal kezelve, nem a várt 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter, hanem a 6-alfa-bróm-penicillánsav-l,ldioxid-jódmetil-észter keletkezik. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s,3H), 4,43 (s, lH),5,2(d, 1H), 5,75 (d, lH), 6,0 (dd, 2H). 5. példa 6-Bróm-6-klór-penicillánsav-l,]-dioxid-jódmetil. -észter 7,6 g (17,4 mmól) 6-bróm-6-klór-penicillánsav-jódmetil-észter 75 ml etil-acetáttal készült oldatár hoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal 150 ml térfogatra hígítjuk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizet. Ezután a fölös persav elbontása céljából nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá, majd az elegy pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 2-ről 7,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután 50 ml vízzel és végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mosunk. A kimosott oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 6. példa 6,6-Diklór-penicillánsav-1,1-dioxid-jódmetil-észter 4,09 g (0,01 mól) 6,6-diklór-penicillánsav-jódmetil-észter 50 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml (0,24 mól) 30%-os hidrogén-peroxidoldatot és 1 ml, 0,5 mólos, vizes nátrium-wolframát-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A fent leírt módon eljárva, de nátrium-wolframát helyett kálium-molibdátot vagy cirkónium-tetrakloridot használva, lényegében hasonló módon kapjuk ugyanezt a terméket. A fent leírt módon eljárva, és oldószerként aceton helyett metanolt, etanolt, izopropanolt, metil-etil-ketont vagy ezek vízzel képzett elegyét használva, és a reakciót 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végezve, hasonló módon nyerjük a cím szerinti vegyületet. 7. példa 6-béta-bróm-penicillánsav-l,l-dioxid-klánnetil-észter 3,52 g (8 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1- -dioxid-klórmetil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához 0*C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,32 g (8 mmól) tri(n-butil)-ón-hidridet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert 9
