187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 nyegesen más, a klinikai gyakorlatban használt penicillin-típusú antibiotikumok dózisaitól. Egy adott beteg kezelése során az alkalmazandó dózist a kezelőorvos határozza meg, a dózis a kezelni kívánt beteg korától, testsúlyától és a gyógyszerre adott válaszreakciójától függ, továbbá a beteg tüneteinek jellegétől és súlyossági fokától. A (II) általános képletű vegyületeket orálisan általában naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 20 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisokban adagoljuk, parenterálisan pedig naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 10 mg és körülbelül 100 mg közötti dózisokban, e dózisokat általában több részre osztva adjuk be. Egyes esetekben szükséges lehet, hogy az itt megadott dózis-határokon kívüleső dózisokat alkalmazzunk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az infravörös spektrumokat oldószer nélkül, nujolban vagy kálium-bromidpasztillában vettük fel, és a jellemző abszorpciós sávokat hullámszám-értékekben (cm-1) adjuk meg. Az NMR-spektrumokat 60 MHz-nél vettük fel, oldószerként deuterált kloroformot, nehézvizet, deuterált dimetil-szulfoxidot vagy deuterált acetont használtunk, a kémiai eltolódásértékeket a tetrametil-szilánra vonatkoztatva adjuk meg, ppm-értékekben. Az egyes csúcsok alakjai jelölésére az alábbi rövidítésekét használtuk: s: szingulett d: dublett t: triplett q: kvartett, m: multiple« dd: kettős dublett. 1. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 8,0 g (22 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav, 75 ml diklór-metán és 35 ml víz elegyének pH-ját tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk. Utána a szerves részt elválasztjuk, a vizes részt 30 ml diklór-metánnal kirázzuk és az egyesített, szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így világosbarna olaj formájában 14,2 g 6,6- -dibróm-penicillánsav-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Ehhez a sóhoz hozzáadunk 40 ml klór-jód-metánt, és az elegyet 3 órán át nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 300 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként toluol és etil-acetát 95 : 5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kevésbé poláros anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,4 g (hozam: 59%) kívánt terméket kapunk, op.: 105-106 *C. ‘H-NMR-spektrum (CDC13) ppm, delta: 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H). A fent leírt módon eljárva, de klór-jód-metán helyett vele molárisán azonos mennyiségű bróm-jód-metánt, dijód-metánt, bisz(metil-szulfoniloxi)metánt, biszizobutil-(szulfoniloxi)-metánt, bisz(n-hexil-szulfoniloxi)-metánt, bisz(benzolszulfoniloxi)-metánt vagy (R2C6H4S020)2CH2 általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése 4-klór-, 2-bróm-, 4-jód-, 3-nitro-, 4-metil-, 3-izopropil-, 4- metoxi-, 3-etoxi- vagy 4-n-propoxicsoport, használva, az alábbi termékeket kapjuk : 6.6- dibróm-penicillánsav-brómmetil-észter, 6.6- dibróm-penicillánsav-jódmetil-észter, 6.6- dibróm-penicillánsav-(metiI-szulfoni!oxi-metil)-észter, 6.6- dibróm-penicillánsav-(izobutil-szulfoniloxi-metil)-észter, 6.6- dibróm-penicillánsav-(n-hexil-szulfoniloxi-metil)-észter, 6.6- dibróm-penicillánsav-(benzolszulfoniloximetil)-észter és 6.6- dibróm-penicillánsav-(R2—C6H4-szulfoniloxi-metil)-észterek, ahol R2 jelentése a bisz-(helyettesített fenil-szulfoniloxi)-metán-típusú reagensre fent megadott. 2. példa 6,6-Dibróm-penicillánsav-jódmetil-észter 25 ml acetonhoz hozzáadunk 4,15 g (10,2 mmól) 6.6- dibróm-penicillánsav-klórmetil-észtert és 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodidot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont ledesztilláljuk. A maradékként kapott sötét színű anyagot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot háromszor 25 ml vízzel, majd huszonöt ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot •100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml térfogatú frakciókat szedünk. A termék a 4-6. frakciókban jön le az oszlopról. E frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon állás közben kikristályosodó, színtelen olaj formájában 5,95 g terméket kapunk, op.: 67-68 'C. 'H-NMR-spektrum (CDCI3) ppm, delta: 1,55 (s,3H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H). A fent leírt módon eljárva, és a 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter helyett 6,6-dibróm-penicillánsav-brómmetil-észtert, 6,6-diklór-peniciIlánsav-brómmetil-észtert, 6,6-diklór-penicillánsav-klórmetil-észtert, 6-bróm-6-klór-penicillánsav-klórmetil-észtert, 6-klór-6-jód-penicillánsav-klór-metil-észtert, 6-bróm-6-jód-penicillánsav-klórmetil-észtert vagy 6-bróm-6-jód-penicillánsavbrómmetil-észtert használva a megfelelő jódmetilészterekhez jutunk. 3. példa 6.6- Dibróm-penicillánsav-l ,1-dioxid-klórmeíil-észter 7,1 g ( 17,4 mmól) 6,6-dibróm-penicillánsav-klórmetil-észter 75 ml etil-acetáttal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,3 g (36 mmól) m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet éjszakán át nitrogén-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal 150 ml térfogatra hígítjuk, és 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml vizet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
