187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 letek hidrokloridjait, hidrobromidjait, hidrojodidjait vagy ezek keverékeit közvetlenül is megkaphatjuk a hidrogénezési elegyből, ha csak egy egyenértéknyi mennyiségű savmegkötőszert használunk olyan (I) általános képletü vegyületek hidrogénezéséhez, ahol Y és Z jelentése egyaránt klór-, brómvagy jódatom; vagy pedig, ha nem használunk savmegkötőszert olyan (I) általános képletü vegyületek hidrogénezéséhez, ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom. Mint fent említettük, az (I) általános képletü vegyületek hasznos köztitermékek a 4 244 951. számú amerikai szabadalmi leírásban, és a 2 044 255. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett, baktériumellenes hatású (II) képletü és (Vili) általános képletü vegyületek előállításához. A (II) képletü és (VIII) általános képletü vegyületek emlősökön in vivo körülmények között baktériumellenes hatást mutatnak, és ezt a hatást a penicillin-származékokra alkalmazott szokásos módszerekkel mutathatjuk ki. így például úgy járunk el, hogy a (II) képletü vegyületet egereknek adjuk be, amely egereket előzőleg valamely patogén (kórokozó) baktérium meghatározott körülmények között előállított tenyészetével intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) megfertőzve, akut fertőzést hoztunk létre. A fertőzés mértékét úgy állítjuk be, hogy az egereknek az LD100- 1-10-szeresét adjuk be (az LD100 a fertőző baktérium-tenyészetnek az a legkisebb mennyisége, amely a kontrollként alkalmazott egerek 100%-át elpusztítja). A kísérlet végén a vizsgált vegyület aktivitását úgy határozzuk meg, hogy megszámláljuk a baktériummal fertőzött és a (II) képletü vegyülettel kezelt állatok közül a túlélőket. A (II) képletü vegyületet adagolhatjuk orálisan (p. o., azaz szájon át), vagy szubkután (s. c., azaz a bőr alá). A (II) képletü vegyületeket in vivo baktériumellenes hatása révén emlősöknek, beleértve az embert is, baktériumok által kiváltott fertőzések leküzdésére használhatjuk, akár orális, akár parenterális adagolás mellett. E vegyületeket embereknek az érzékeny (nem rezisztens) baktériumok által kiváltott fertőzései leküzdésére használhatjuk. A (II) képletü vegyület 2-amino-2-fenil-acetamido-peniciliánsavvá vagy ennek sójává, valamint a (XIII) képletü penicillánsav-l,l-dioxiddá esik szét, amint ezt az E-reakcióvázlat szemlélteti. Ezután a penicillánsav-l,l-dioxid a ß-laktamäz enzimet gátló anyagként hat, és megnöveli a 2-amino-2-fenil-acetamido-penicillánsav vagy sójának baktériumellenes hatását, amely vegyületet az Escherichia coli és Staphylococcus aureus érzékeny törzsei által kiváltott fertőzések leküzdésére használhatjuk. Azt, hogy a Staphylococcus aureus vagy Escherichia coli egy adott törzse érzékeny-e a (II) képletü vegyületre, a fentiekben leírt in vivo vizsgálattal dönthetjük el. Egy másik módszer szerint meghatározhatjuk a 2-amino-2-fenil-acetamido-penicillánsav vagy sója és a (XIII) képletü vegyület vagy sója 1 : 1 arányú elegyének minimális gátló koncentrációértékét (MIC). A minimális gátló koncentrációértékeket az International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Nemzetközi Közös Tanulmány az antibiotikumok érzékenységének meghatározására, Ericcson és Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav., 217 kiegészítés, B szekció; 64-68 (1971)] által ajánlott eljárással határozhatjuk meg, ezen eljárásban agy-szív infúziós agart, és inokulum replikázó eszközt használunk. Standard inokulumként éjszakán át növesztett tenyészetek 100-szoros hígítását használjuk (0,002 ml térfogatban jelenlévő 20 000-10 000 sejtet viszünk fel az agar felületére; a Petri-csészékbe 20 ml agy-szív infúziós agart teszünk). A vizsgálandó vegyületből 12 párhuzamos mintát készítünk, kétszeres hígításban, a vizsgálandó vegyületek kezdeti koncentrációja 200 pg/ml. A lemezeket 18 órán át 37 °C hőmérsékleten tartjuk, majd kiértékeljük. A kiértékelés során a különálló telepeket nem vesszük figyelembe. A mikroorganizmus érzékenységének azt a legkisebb hatóanyag-koncentrációt tekintjük, amely a szabad szemmel végzett megfigyelés szerint teljes gátlást hoz létre. Amikor a (II) képletü, baktériumellenes hatású vegyületet vagy sóit emlősöknek, és különösen embereknek adjuk be, akkor e vegyületeket adagolhatjuk önmagukban vagy valamely más, baktériumellenes hatású anyaggal és/vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt. Az ilyen vivöanyagot vagy hígítószert az adagolás módjának megfelelően választjuk ki. így például, ha e vegyületeket orálisan kívánjuk adagolni, akkor a (II) általános képletü, baktériumellenes hatású vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint kerek vagy szögletes tabletták, kapszulák, pirulák, porok, szirupok, vizes oldatok és szuszpenziók és más, hasonlók formájában adagolhatjuk. A hatóanyagnak a vivőanyaghoz viszonyított mennyisége természetesen a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadni kívánt dózistól függ. Az orális adagolásra szánt tablettákban általánosan használt vivőanyagok például a laktóz, nátrium-citrát és a foszforsav sói. A tabletták készítéséhez általában különféle, a szétesést elősegítő anyagokat, mint például keményítőt, továbbá csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot használhatunk. Az orális adagolásra szánt kapszulák készítéséhez használható hígítószerek például a laktóz és a nagy molekulasúlyú, például 2000-4000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat akarunk orálisan adagolni, akkor a hatóanyaghoz emulgeáló- és szuszpendálószereket keverünk. Kívánt esetben e készítmények tartalmazhatnak bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszereket. A parenterális, tehát intramuszkulárís, intraperitoneális, szubkután és intravénás adagolás céljaira általában a hatóanyag steril oldatait használjuk, ezen oldatok pH-ját megfelelő értékre állítjuk, illetve puíferoljuk. Az intravénás adagolásra szánt oldatokban az oldott anyagok össz-koncentrációját úgy kell beállítanunk, hogy a készítmény ozmózis nyomása a vér ozmózis nyomásával azonos legyen. A (II) általános képletü, baktériumellenes hatású vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit emberek kezelésére használjuk, mégpedig olyan napi dózisokban, amelyek nem térnek el lé5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 7
