187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 járás egy további előnyös kivitelezési változata szerint úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0 és X jelentése klóratom, klórmetil-észtereket a fentiekben leirt oxidálósze- Iékkel és körülmények között oxidáljuk a megfelelő szifonokká; majd az így kapott klórmetil-szulfonokat valamely jodiddal reagáltatva a fenti körülmények között alakítjuk tovább a megfelelő (V) általános képletű jódmetil-szulfonokká. Ez utóbbi lépésben azonban, ha valamely olyan klórmetil-szulfont reagáltatunk valamely jodiddal, például acetonban, nátrium-jodiddal, ahol mind Y, mind Z jelentése halogénatom, akkor e reakcióban a szulfon a 6-os helyzetben részlegesen dehalogéneződhet, és így a kívánt (V) általános képletű, ahol X jelentése jódatom, 6,6-dihalogén-származék és 6-a-halogén-penicillánsav-1,1 -dioxid-jódmetil-észter keverékéhez jutunk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű, értékes köztitermékeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel, ahol a (XI) általános képletben és (XII) általános képletben R\ M, Q, X1, Y és Z jelentése a fenti, reagáltatunk, a fentiekben az (V) általános képletű és (VI) általános képletű vegyületek kapcsolási reakcióira megadott körülmények között. Ezt az eljárásváltozatot a D-reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületeket köztitermékekként használhatjuk a 4 244 951. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, értékes, baktériumellenes hatású (II) képletű vegyület előállításához. Bár az (I) általános képletű közti termékeket különféle módszerekkel alakíthatjuk át a (II) képletű antibiotikummá, egy különösen kényelmes és előnyös módszer abban áll, hogy a fentiekben megadott, Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. E kétféle reakcióhoz redukálószerként valamely nemesfém-katalizátor jelenlétében hidrogént használunk. A találmány szerinti ezen eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyület oldatát valamely nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben, hidrogén-atmoszférában vagy hidrogén és valamely semleges gáz, például nitrogén vagy argon keverékéből álló atmoszférában keverjük vagy rázatjuk. E célra alkalmas oldószerek azok, amelyek jól oldják az (I) általános képletű kiindulási vegyületeket, de maguk nem hidrogéneződnek, és nem szenvednek hidrogenolízist. Ilyenek például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol, etanol és izopropanol; az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán és 1,2-dimetoxi-etán ; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etil-acetát és butil-acetát; a tercier-amidok, mint például az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid és N-metil-pirrolídon ; továbbá a diklór-metán és ezek elegyei. Ezenkívül gyakran kívánatos, hogy a reakciót valamely, a reakció során keletkező egy vagy két mólnyi mennyiségű halogén-hidrogénsav megkötéséhez elegendő savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Alkalmas ilyen savmegkötőszerek például a nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát, trinátrium-foszfát, kálcium-citrát és a tercier-aminok, mint például trietil-amin,' N,N-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, N,N'-dimetil-piperazin és más hasonlók. A reakció közegét általában úgy hozzuk érintkezésbe a gázalakú hidrogénnel, hogy zárt edényben dolgozunk, amelyben jelen van az (I) általános képletű vegyület, az oldószer, a katalizátor és a gázalakú hidrogén. A reakcióedényben uralkodó nyomás körülbelül 1 atmoszféra és körülbelül 100 atmoszféra között lehet. Ha a reakcióedényben a gázteret lényegében tiszta hidrogén tölti ki, akkor előnyösen körülbelül 2 és körülbelül 5 atmoszféra közötti nyomáson dolgozunk. A hidrogénezési reakciót általában körülbelül 0 °C és körülbelül 60 ‘C közötti, és előnyösen körülbelül 25 “C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Ha a reakciót az előnyös hőmérséklet- és nyomástartományban végezzük, akkor a halogénatomok hidrogenolízise és az azidocsoport redukciója általában néhány óra alatt, például körülbelül 2-20 óra alatt lejátszódik. E hidrogénezési reakcióhoz nemesfém-katalizátorként előnyösen olyan szereket használunk, amelyeket az ilyen típusú átalakításokhoz általában használnak, például nikkel-, palládium-, platina- és ródium-katalizátorokat. Különösen előnyös katalizátor a palládium. A katalizátort az (I) általános képletű vegyület súlyára számítva általában körülbelül 0,1 % és körülbelül 25% közötti, és előnyösen körülbelül 1% és körülbelül 10% közötti mennyiségben alkalmazzuk. Gyakran előnyös, ha a katalizátort valamely semleges hordozóra kötött állapotában használjuk; ilyen, különösen előnyös katalizátor a csontszénhez, mint semleges hordozóhoz kötött palládium-katalizátor. Egy másik, hasonló előnyös katalizátor a kalcium-karbonátra lecsapott palládium, amelyben a kalcium-karbonát egyrészt mint a katalizátor hordozója, másrészt, mint savmegkötőszer szerepel. Amikor a hidrogenolízis és az ezzel egyidejű redukció lényegében lejátszódott, a kívánt (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületeket önmagában ismert módszerekkel különítjük el, így például úgy, hogy a katalizátort kiszűrjük, a szürletről az oldószert ledesztilláljuk és a terméket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel, mint például kristályosítás vagy kromatografálás útján tisztítjuk. Egy másik módszer szerint a (II) képletű terméket elkülöníthetjük valamely gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója formájában, például úgy, hogy a katalizátor kiszűrése után kapott szűrletet vagy az elkülönített szabad bázis oldatát valamely gyógyászatiig elfogadható sav egyenértéknyi mennyiségével kezeljük, majd az oldószert - például - szűréssel vagy desztilláció útján eltávolítjuk. E célra alkalmazható, gyógyászatiig elfogadható savak például a sósav, bró/n-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, borkősav, citromsav, glükonsav, szacharinsav és a p-toluol-szulfonsav. Meg kell jegyeznünk, hogy a (II) képletű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
