187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 187 667 2 kónium olyan szervetlen származékait használjuk, amelyekben a fémek legmagasabb oxidációs fokban szerepelnek. Ilyen vegyületek például a wolframsav, nátrium-wolframát, cirkónium-tetraklorid, molibdénsav és a kálium-molibdát. Az (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében hidrogén-peroxiddal végzett oxidációt körülbelül 3 és 9 közötti pH-n végezzük, azonban előnyösen 4-7 közötti pH-érték mellett dolgozunk. Ha valamely (IV) általános képletű, ahol n jelentése 0, szulfidot oxidálunk, akkor az említett szulfidra számítva legalább 2 mól hidrogén-peroxidot használunk az oxidációhoz. Ha viszont szulfoxidokat oxidálunk szulfonokká, vagy pedig szulfidokat szulfoxidokká, akkor a kívánt termék előállításához csak 1 mól hidrogén-peroxidot használunk. Előnyös semleges oldószerek, amelyekben az (átmeneti fém)-katalizátorok jelenlétében hidrogén-peroxiddal oxidálhatunk, például a rövidszénláncú alkanolok, mint például a.metanol, etanol és izopropanol; az etilén-glikol, etilacetát, 1,2-dimetoxi-etán, viz és ezek elegyei. Habár az oxidációt széles hőmérséklet-tartományon belül elvégezhetjük, előnyösen körülbelül 20 °C és 60 "C közötti hőmérsékleten dolgozunk, ebben a hőmérséklet-tartományban az oxidáció általában 2 óra és 2 nap közötti időtartam alatt, például egy éjszaka alatt lejátszódik. A kívánt terméket a fentiekben és a példákban részletesen leírt módon különítjük el és tisztítjuk meg. Az (V) általános képletü közti termékeket úgy reagáltatjuk a (VI) általános képletü, ahol M jelentése a (III) általános képletü vegyületekre fent megadott, 6-(azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsavsókkal, és ezáltal úgy állítjuk elő a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket, hogy a kiindulási anyagokat valamely poláros, szerves oldószerben, körülbelül 0 *C és körülbelül 80 “C közötti, és előnyösen 25 °C és 50 *C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Az (V) általános képletü és (VI) általános képletü vegyületeket általában molárisán azonos mennyiségben alkalmazzuk, de használhatjuk egyik vagy másik reagensnek (legfeljebb 10-szeres) feleslegét is. A reakciót sokféle oldószerben elvégezhetjük, de általában előnyös, ha valamely, viszonylag poláros oldószert alkalmazunk, mivel az ilyen típusú oldószerekben a reakció gyorsabban megy végbe. Ilyen oldószerek például az N,N-dimetil-formamid. N,N-dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, diklór-metán, aceton és a hexametil-foszforsav-triamid. A reakció időtartamát számos tényező befolyásolja, de körülbelül 25 "C hőmérsékleten a reakció néhány óra alatt, például 12-24 óra alatt lejátszódik. Az (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módon különítjük el. Ha a reakciót valamely, vízzel elegyíthető oldószerben végezzük, akkor általában elegendő, ha a reakcióelegyet egyszerűen fölös vízzel hígítjuk. Ezután a terméket valamely, vízzel nem elegyíthető oldószerrel, mint például etil-acetáttal kirázzuk, és ezután a terméket az oldószer ledesztillálása útján különítjük el. Ha valamely, vízzel nem elegyíthető oldószerben végezzük a reakciót, akkor általában elegendő, ha az oldatot vízzel mossuk, majd a terméket az oldószer ledesztillálásával különítjük el. Az (I) általános képletü vegyületeket önmagában ismert módszerekkel tisztítjuk, például átkristályosítás vagy kromatografálás útján, de ezen tisztítási módszerek alkalmazása során tekintettel kell lennünk a ß-laktámváz érzékenységére. A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös kivitelezési változata szerint a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket a C-reakcióvázlattal szemléltetett úton állítjuk elő a kiindulási (III) általános képletü vegyületekből. E különösen előnyös eljárásváltozat első lépéseként a (III) általános képletü, ahol n jelentése O, M, Y és Z jelentése a fenti, szulfidot valamely X2CH2C1 általános képletü, ahol X2 jelentése a fenti, vegyülettel, például jód-klór-metánnal reagáltatunk az X2CH2X általános képletü vegyületeket alkalmazó előnyös eljárásváltozatra fent megadott módszerekkel és körülmények között. A jelen módszer második lépéseként az első lépésben kapott klórmetil-észtert a (IV) általános képletü, ahol n jelentése 0 és X jelentése jódatom, megfelelő jódmetil-észterré alakítjuk. E reakciót például úgy végezzük, hogy a klórmetil-észtert valamely semleges, poláros oldószerben, valamely alkálifém-jodid, alkáliföldfém-jodid vagy ammónium-jodid legalább molárisán azonos mennyiségével reagáltatjuk. E reakcióhoz alkalmas oldószerek például a dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, metanol, etanol, etil-acetát, aceton és metil-etil-keton. Előnyös oldószer az aceton. Habár a reakciót széles hőmérsékleti határok között sikeresen elvégezhetjük, előnyösen körülbelül 0 °C és 50 °C közötti, és különösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Ez utóbbi hőmérséklet-tartományban a reakció általában 1-20 óra alatt lejátszódik. A (IV) általános képletü, ahol n jelentése 0 és X jelentése jódatom, terméket önmagában ismert módon különítjük el és tisztítjuk, így például eljárhatunk úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk a víz és valamely, vízzel nem elegyíthető oldószer, például etil-acetát között. Ezután a terméket úgy különítjük el, hogy a szerves oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot kívánt esetben például szilikagélen végzett kromatografálás útján tisztítjuk. A jelen, különösen előnyös eljárásváltozat következő lépésében a (IV) általános képletü, ahol n jelentése O és X jelentése jódatom, jódmetil-észtert valamely, a fentiekben ismertetett előnyös oxidálószerrel, valamely, ugyancsak a fentiekben ismertetett körülmények között a megfelelő (V) általános képletü, ahol X jelentése jódatom, szulfonná oxidáljuk. Ezután az (V) általános képletü, ahol X jelentése jódatom, jódmetil-észtert a fent leírt módon valamely (VI) általános képletü vegyülettel kapcsoljuk, és így a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületekhez jutunk. Ha az említett szulfidokból a megfelelő szifonokat kívánjuk előállítani, ehhez a szulfidokra számítva molárisán legalább kétszeres mennyiségű hidrogén-peroxidot kell használnunk. Az (V) általános képletü, ahol X jelentése jódatom, jódmetil-szulfonokat a találmány szerinti el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
