187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 . 187667 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. E vegyületek a (II) képletű 6-(2-amino-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észter előállításához használhatók fel. A 4 234 579. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a penicillánsav-1,1- -dioxidnak és e vegyület olyan észtereinek előállítását, amelyek az élő szervezetben könnyen elhidrolizálnak, továbbá ezeknek baktériumellenes szerekként való alkalmazását, valamint azt az alkalmazást, amellyel a ß-laktämväzas antibiotikumoknak számos, p-laktamáz enzimet termelő baktériummal szemben mutatott hatékonyságát e vegyületek segítségével megnövelik. A 4 244 951. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti olyan (VIII) általános képletű, ahol Rb jelentése valamely természetes vagy félszintetikus penicillin-származékban szereplő acilcsoport, előállítását, amelyekben a penicillánsav-l,l-dioxidot és valamely ismert penicillinvázas antibiotikumot egy metilén-dioxicsoport köt össze. Rb helyén különösen előnyösen 2-amino-2- -fenil-acetilcsoport és 2-amino-2-(p-hidroxi-fenil)-acetilcsoport szerepel. A (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állítják elő, hogy a penicillinvázas antibiotikum valamely karboxilát-sóját, például nátrium-, kálium- vagy tercier-amin-sóját a penicillánsav-l,l-dioxid valamely halometil(vagy más, hasonló) észterével reagáltatják. A köztitermékekként használt halometil-észtereket a penicillánsav-l,l-dioxid észteresítésével állítják elő. Harrison és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London), Perkin 1,1772 (1976)] leírták : a) a 6,6-dibróm-penicillánsav m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keletkeznek ; b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során 6,6-dibróm-penicillánsav-1,1- dioxid-metil-észter keletkezik ; c) a 6-a-klór-penicillánsav-metil-észter m-klór-perbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keveréke keletkezik; és d) a 6-bróm-penicillánsav-metil-észter m-klórperbenzoesavval végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő a- és ß-szulfoxidok keletkeznek. Clayton [Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969)] leírt: a) a 6,6-dibróm- és 6,6-dijód-penicillánsav előállítását; b) a 6,6-dibróm-penicillánsav-nátrium-perjodáttal végzett oxidációját, amelynek során a megfelelő szulfoxidok keveréke keletkezik ; c) a 6,6-dibróm-penicillánsav-metil-észter hidrogenolízisét, amelynek során a 6-a-bróm-penicillánsav-metil-észter keletkezik; d) a 6,6-dibróm-penicillánsav és e vegyület metil-észterének hidrogenolízisét, amelynek során penicillánsav, illetve ennek metil-észtere keletkezik; és e) a 6,6-dijód-penicillánsav-metil-észter és 6-ajód-penicillánsav-metil-észter keverékének hidrogenolízisét, amelynek során tiszta 6-a-jód-penicillánsav-metil-észter keletkezik. A 882 028. számú, 1980. szeptember 9-én megadott belga szabadalmi leirás ismerteti a penicillánsav-l,l-dioxidnak és e vegyületnek az élő szervezetben könnyen elhidrolizáló észtereinek előállítására szolgáló azon eljárást, melynek során valamely 6-halogén-penicillánsav-észtert vagy valamely 6,6-dihalogén-penicillánsav-észtert a megfelelő 1,1-di-oxiddá oxidálnak, majd dehalogénezés útján állítják elő a kívánt penicillánsav-l,l-dioxidésztert. A 3 292 242. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsavnak és e vegyület sóinak előállítására szolgáló eljárást. A 78-37 691. számú japán szabadalmi leirás [Chem. Abstr., 89, 109 466v (1978)] ismerteti a 6-[2- -azido-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav előállítására szolgáló eljárást, valamint e vegyületnek csontszenes palládium jelenlétében hidrogénnel végzett redukcióját, amelynek során 6-[2-amino-2- -(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-penicillánsav keletkezik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Y és Z jelentése klór-, bróm- vagyjódatom, vagy Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; vegyületek előállítására, amelyeket a (II) képletű, értékes baktériumellenes hatású vegyület előállításához köztitermékekként használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületekben Y és Z különösen előnyös jelentései : . Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése brómvagy klóratom, vagy pedig Y és Z jelentése klórvagy brómatom; és különösen Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése brómatom, vagy legelőnyösebben Y és Z jelentése egyaránt brómatom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekből (II) képletű baktériumellenes hatású vegyület állítható elő, oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet valamely nemesfémkatalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben hidrogénezünk. Ennek az eljárásnak a korábban leírt eljárásokkal szembeni előnye, hogy az Y és Z helyén szereplő halogénatomok hidrogenolizisével egyidejűleg a Q csoport is redukálható, így egy lépésben állíthatók elő a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyület. Ezen eljáráshoz nemesfém-katalizátorként különösen előnyösen palládiumot használunk. A találmány szerinti eljárás során új köztitermékeket használunk. Ilyen köztitermékek a (IV) általános képletű, ahol Y és Z jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekben'szereplő Y és Z jelentésével, n jelentése 0, 1 vagy 2, és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy —0S02R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy —C6H4R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, nitro-, alkil- vagy alkoxicsoport; ahol az alkilcsoportok és alkoxicsoportok 1-3 szénatomot tartalmazhatnak, vegyületek. Különösen előnyösek azon (IV) általános képletű köztitermékek, ahol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
