187667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogén-penicillánsav-észterek előállítására
1 . 187 667 2 Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klórvagy brómatom, vagy Y és Z jelentése egyaránt klóratom vagy brómatom; X jelentése klór-, brómvagy jódatom ; és n jelentése 0 vagy 2. Még előnyösebb (IV) általános képletű köztitermékek, azok, ahol n jelentése 0, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése brómatom, vagy pedig Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése klór- vagy jódatom, n jelentése 2, Y jelentése hidrogénatom, Z jelentése brómatom, vagy pedig Y és Z jelentése egyaránt brómatom, és X jelentése jódatom. A legelőnyösebb (IV) általános képletű vegyületek azok, ahol n jelentése 0, Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése klór- vagy jódatom; n jelentése 2, Y és Z jelentése egyaránt brómatom és X jelentése jódatom. Különösen értékes köztitermékek azon (IV) általános képletű jódmetil-szulfonok, ahol n jelentése 2 és X jelentése jódatom, mert e vegyületeket különösen könnyen lehet a (VI) általános képletű sókkal kapcsolni, és ezáltal az (I) általános képletű vegyületeket előállítani. A találmány tárgya eljárás a (XIV) képletű penicillánsav származékainak előállítására. A penicillánsav származékainak képletében a szaggatott vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos (kétgyürűs) alapváz síkja alatt helyezkedik el. Az ilyen helyettesítőről azt mondjuk, hogy a-konfigurációjú. Másrészt, a kiszélesedő vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő a biciklusos alapváz síkja felett helyezkedik el. Ez utóbbi helyzetet ß-konfiguräciönak nevezzük. A folytonos, végig azonos vastagságú vegyértékvonal azt jelzi, hogy az adott helyettesítő vagy a-konfigurációjú vagy P-konfigurációjú. A találmány szerinti (1) általános képletű és a (II) általános képletű vegyületeket penicillánsav-penicillanoiloxi-metil-észter-származékoknak nevezzük. így például azon (I) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z jelentése egyaránt brómatom 6-(2- -azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(l,l-dioxo-6,6-dibróm-penicillanoiloxi-metil)-észternek nevezzük. A találmány szerinti azon vegyületekben, ahol Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, a Z helyettesitő lehet a-konfigurációjú, P-konfigurációjú, vagy az adott vegyület e két izomerkeveréke is lehet. Mindezen vegyületek előállítására szolgáló eljárás beletartozik a találmány oltalmi körébe. A (II) képletű • penicillánsav-penicillanoiloximetil-észtereknek észteresitéssel való előállítására szolgáló módszereket ismertet a 4 244 951. számú, 1981. január 13-án közzétett amerikai szabadalmi leírás, és a 8 000 775. számú, 1980. augusztus 15-én közzétett holland szabadalmi leírás (nagy-britanniai megfelelője: 2 044 255.), e módszereket az A-reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az A-reakcióvázlatban szereplő (IX) általános képletű és (X) általános képletű vegyületekben A és B közül az egyiknek a jelentése —CH2X* általános képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése M1, ahol X1 jelentése valamely jó lehasadó csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, metán-szulfoniloxicsoport vagy toluol-szulfoniloxicsoport; és M1 jelentése valamely karboxilát-sót képező kation, például nátrium-, kálium-, trietilammónium- vagy tetrabutil-ammóniumion; és valamely szokásos amin-védőcsoport, például benziloxi-karbonilcsoport. E leírások szerint a fenti első reakcióban a (II) képletű vegyületnek az aminocsoportján védett származéka keletkezik, amelyről a Q védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítva a kívánt, baktériumellenes hatású vegyülethez jutnak. Továbbá, az előző bekezdésben említett holland és a megfelelő nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek egy olyan (II) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárást, amely abban áll, hogy a 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicil!ánsav-klórmetil-észtert penicillánsav-l,l-dioxid valamely sójával kapcsolják, majd az így, köztitermékként kapott 6-(2-azido-2-fenil-acetamido)-penicillánsav-(l,l-dioxo-penicillanoiloxi-metil)-észtert hidrogénezik. A korábban leírt eljárásokhoz kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű 1,1-dioxo-penicillánsavat, ahol A jelentése hidrogénatom, például úgy állítják elő, hogy a megfelelő 6-halogén- vagy 6,6-dihalogén-penicillánsav-Kl-dioxidot dehalogénezik. A (IX) általános képletű megfelelő észtereket, ahol A jelentése —CH2X‘ általános képletű csoport, a fent leírt módon kapott savból bizonyos észteresítési módszerekkel állítják elő. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő, majd az így kapott vegyületeket ugyancsak a B-reakcióvázlattal szemléltetett módon, úgy alakítjuk át a (II) képletű, baktériumellenes hatású vegyületté, hogy az (I) általános képletű vegyületeket valamely katalizátor jelenlétében hidrogénezve az Y és Z helyén szereplő halogénatomokat hidrogenolizáljuk, és ezzel egyidejűleg az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. Azon kiindulási (III) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, halogénezett penicillánsav-származékokat önmagában ismert módon, például úgy állítjuk elő, hogy 6-amino-penicillánsavból vagy a megfelelő 1,1-dioxidból vagy 1-oxidból indulunk ki, e vegyületeket salétromossavval kezeljük, majd a kapott 6-diazo-származékot valamely Y-Z általános képletű, ahol Y és Z jelentése a fenti, halogénnel vagy halogén-hidrogénsavval kezeljük [lásd például Clayton és munkatársai, Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969)]. A (IV) általános képletű észterek előállítása céljából a (III) általános képletű, ahol M jelentése hidrogénatom, karbonsavat (III) általános képletű, ahol M jelentése valamely kation, sóvá alakítjuk. A (III) általános képletű karboxilát-sók előállításához számos kationt használhatunk, de a legáltalánosabban használt sók például az alkálifém-sók, mint például a nátrium- és kálium-sók; alkáli-földfém-sók, mint például a kalcium- és bárium-sók; tercier-amin-sók, mint például a trimetil-amin-, tributil-amin-, N-metil-morfolin- és N-metil-pirroli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
