187657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 . 187 657 2 B. R ^COOR* CH O) /C\ 5 A Mh2 CH^O-Y-NR r* (X) A találmány tárgya eljárás a 2-helyzetben szubsztituált aminocsoportot tartalmazó 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására, melyek helyi vértelenség-ellenes és magas vérnyomás-ellenes hatásúak. A találmány szerinti vegyületek késlelteik, vagy megelőzik a szívizomgörcsöt, melyről úgy tudják, hogy vérelégtelenség körülmények között a sejten belüli kalciumion-koncentráció megnövekedése okozza [Henry, P. D. és munkatársai, Am. J. Physiol., 233, H677 (1977)]. A kalciumion túltelítettségnek a helyi vértelenség körülményei között számos káros hatása lehet, mely még tovább súlyosbítja a vérelégtelenségben szenvedő szívizom helyzetét. Ide tartoznak például az oxigén kevésbé hatékony felhasználása ATP előállítására [Peng, C. F. és munkatársai, Circ. Rés., 41, 208 (1977)], a mitochondriális zsírsavoxidáció aktiválása [Otto, D. A. és Ontko, J. A., J. Bio. Chem., 253, 789 (1978)], és valószínűleg a sejtelhalás elősegítése [Wrogemann, K. és Pena, S. D. J. Lancet March 27, p. 672 (1976)]. így ezek a vegyületek jól használhatók a különböző szívbetegségek, például angina pektorisz, szabálytalan szívműködés, szívroham és szívnagyobbodás 4Q kezelésében, vagy megelőzésében. A vegyületek ezenkívül értágító hatással rendelkeznek, és így jól használhatók magasvérnyomás-ellenes szerekként, valamint a szívkoszorúér-görcs kezelésében. A találmány tárgya eljárás (I) képletű, új 1,4-dihidro-piridin-származékok, ahol Y etilén- vagy propiléncsoport, R halogénatommal, nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetben brómatommal helyettesített tienilcsoport, piridilcsoport vagy kinolilcsoport, R1 és R21-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-metoxi-etil-csoport, R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fenilrészben adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy (VI) általános képletű csoportot alkotnak, ahol R5 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal monoszubsztituált fenilcsoport, adott esetben a fenilcsoportján halogénatommal monoszubsztituált benzilcsoport, benzhidrilcsoport, 2-metoxi-etil-csoport, 2-dimetil-amino-etilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport, valamint farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállitására. Az egy vagy több aszimmetria-centrumot tartal- 2o mazó (I) általános képletű vegyületek egy vagy több enantiomer párban léteznek, és ezek a párok, vagy egyes izomerek fizikai módszerrel elválaszthatók, például a szabad bázisok vagy megfelelő sók frakcionált kristályosításával, vagy a szabad bázi- 25 sok kromatografálásával. A találmány tárgya az 0 elválasztott párok, valamint ezek keveréke, racém elegye vagy az elválasztott D- és L- optikailag aktív izomerek előállítása is. Az (1) általános képletű vegyületek farmakoló_0 giailag elfogadható savaddíciós sói például a következők: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát, vagy savas foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, citrát, glikonát, és szacharát sók. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 1-naftil-csoport. Előnyösen Y jelentése etiléncsoport, R jelentése 1-naftil- vagy 2-klór-fenil-csoport, R1 és R2 egymástól függetlenül lehet metil- vagy etilcsoport, és R1 és R4 egyaránt metilcsoport. Az (I) képletű vegyületek helyi vértelenség-ellenes hatást egy vagy több következő vizsgálatban mutatnak: (a) vérelégtelenséges izolált tengeri malac szivekben késleltetik a nyugvó feszültség emelkedésének 45 beindulását (ismert még, mint merevedés is); (b) mikroszférikus részecskék intra-vertikuláris irjektálása után tengeri malac szívben in vivo csökkentik a vérelégtelenség romboló hatását. Az (a) pontban hím tengeri malacból izolált, 50 elektromosan vezérelt szívet perfundáltatunk Langendolff módszerrel, fiziológiás sóoldattal, 37 °C- on. A vizsgált vegyületet vagy hordozóanyagot a fiziológiás sóoldathoz adjuk, és egy bizonyos idő elteltével (általában 20 perc) a folyadéknak szíven át történő áramlását nullára csökkentjük (vérelégtelenséges állapot). Vérelégtelenség állapota során a szív nyugalmi feszültsége (a szívcsúcshoz rögzített feszültségmérővel követve) növekszik, és a használt koncentrá- 60 cióban a vizsgált hatóanyag akkor volt aktív, ha megakadályozza vagy késlelteti a vérelégtelenség következményeinek fellépését, ha a nyugalmi feszültség növekedése egy bizonyos időtartam során (általában 35 perc) kevesebb mint 4 g. 65 A hatóanyagokat különböző koncentrációkban 2
