187657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 187 657 2 vizsgáltuk szív preparátumokban, a minimális hatékony dózis meghatározására. A (b) vizsgálat során mikrohólyag részecskék szuszpenzióját injektáljuk érzéstelenített tengeri malac bal szívkamrájába. A részecskék egy részét a koronaérbe szállítja, ahol ezek a kis részecskék néhány kisebb ér elzáródását okozzák. Ennek a vérelégtelenségnek a következményeit megbecsülhetjük az EKG-n fellépő változásokból egy 30 perces időtartam után vagy triciummal jelölt tetraciklinnek a károsodást szenvedett szívizomban való . felhalmozódásából vagy a szívnek a véráramba történő enzimkibocsátásából. Ez utóbbi két eljárásban az állatokat az altatásos állapotból felébreszthetjük, és a változásokat hosszabb időtartam alatt (például 24 óra) figyelhetjük meg. A vizsgált hatóanyagokat vagy hordozókat vagy az altatott állatoknak, vagy altatás előtt adagoljuk. A vegyületek magasvérnyomás-ellenes hatását spontán hipertenzív patkányoknak vagy ' vesére visszavezethető okok miatt hipertenzív kutyáknak szájon át történő adagolásával mutatjuk ki. A hatóanyagok kalciumion hatását antagonizáló hatását is szintén meghatároztuk különböző szövetekben, például patkány aortában. A találmány szerinti hatóanyagokat például a következő módszerekkel állíthatjuk elő: 1. Hantzch szintézissel, az A-reakcióegyenlet szerint. Egy célszerű megvalósítási változat során a (Vili) általános képletü ketoésztert, valamint az aldehidet megfelelő szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, például etanolban körülbelül 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd ezután adjuk a (VII) általános képletű krotonátot az oldathoz. Más módszer szerint a (VII) általános képletű krotonátot, a (VIII) általános képletü ketoésztert és az aldehidet együtt melegítjük az oldószerben. Előnyösen kis mennyiségű alacsony szénatomszámú alkánkarbonsavat, például ecetsavat adunk az oldathoz semlegesítés céljából. A kapott oldatot ezután 60-130 °C-on, előnyösen reflux körülmények között melegíthetjük mindaddig, míg a reakció lényegében le nem játszódik, általában 24 óra vagy rövidebb idő alatt. Az (I) általános képletű terméket ezután izoláljuk, és ismert eljárásokkal tisztítjuk. A (VIII) általános képletű ketoészterek vagy ismert vegyületek, vagy az irodalomban ismert analóg eljárásokkal előállíthatók, például a 39. példa szerint, mely lényegében Troostwijk és Kellogg eljárása [J. C. S. Chem. Comm., 932 (1977)]. Hasonlóképpen, a (VII) általános képletű amino-krotonátok vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az aldehidek szintén vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók. A hatóanyagokat előállíthatjuk a B-reakcióegyenlet szerint is. A (X) általános képletű krotonátot általában in situ állítjuk elő a megfelelő acetoacetát (XI) és ammónium-acetát reakciójával, például megfelelő szerves oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, így etanolban forralva körülbelül 1 órán át. A (X) általános képletü krotonátot ezután reagáltatjuk a (IX) általános képletű vegyülettel, célszerűen oldószerben, körülbelül 5 órán át körülbelül 60-130 °C-on melegítve. Az: (I) általános képletü terméket ezután ismert eljárásokkal izolálhatjuk és 5 tiszti thatjuk. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy előállíthatók a szakirodalomból ismert eljárások analógiájára [például Can. J. Chem., 45, 1001 (1967)]. 10 A farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókat a szabad bázis megfelelő szerves oldószeres oldatának a megfelelő sav megfelelő szerves oldószeres oldatával kezelve állíthatjuk elő. A savaddíc ós sót az oldatból kicsaphatjuk, vagy kinyerhet- 15 jük szokványos eljárásokkal. Az (I) általános képletű hatóanyagokat általában farmakológiái hordozóanyagokkal keverve adagoljuk, melyeket a beadás kívánt módja szerint és az elfogadott gyógyászati gyakorlat szerint vá- 20 h sztunk. Például adagolhatjuk szájon át tabletta formában, mely kötőanyagként keményítőt vagy k któzt tartalmaz, vagy kapszulákban, melyekben a hatóanyag egyedül, vagy kötőanyaggal keverve, v így folyadék formájában, vagy szagosító- és szí- 25 nezőanyagokat tartalmazó szuszpenziók formájában van jelen. Injekció is alkalmazható, parenterálisan, például intravénásán, intramuSzkulárisan vagy szubkután. Parenterális beadagoláshoz legink íbb a steril vizes oldatok használhatók, amelyek 30 rrás oldott anyagot is tartalmazhatnak, például az o dat izotóniássá tételéhez elegendő mennyiségű sokat vagy glükózt. Ha a hatóanyagokat embereknek szívbetegségek ér magas vérnyomás megelőzésére vagy kezelésére 35 adjuk be, a hatóanyagok szájon át történő beadása esetén a dózis 2-5 mg között változik naponta egy ádagos felnőtt páciens (70 kg) esetén. így egy tipikus felnőtt páciens esetében az egyes tabletták vagy kapszulák 1-10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz- 40 hatnak megfelelő farmakológiailag elfogadható hordozó- vagy kötőanyaggal. Intravénás beadás esetén egy dózisban 1-10 mg hatóanyag lehet. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű hatóanyagot vagy ennek farmakológia- 45 ilag elfogadható savaddíciós sóját, farmakológiailag elfogadható hígító- vagy vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására. A következő példák illusztrálják a találmányt: minden hőmérsékleti értéket °C-ban adjuk meg. 50 1. példa Dietil-2-[2-(dimetil-aminc-etoxi-metil]-6-metil- 55 -4-(l-naftil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarboxilát és maleátja előállítása (C-reakcióvázlat) 4,5 g etil-4-(2-dimetil-amino)-etoxi]-acetoacetátct és 3,1 g 1-naftaldehidet 15 ml etanolban oldunk, majd 15 percig forralunk, ezután 2,6 g etil-3- 50 -amino-krotonátot és 1 ml ecetsavat adunk az elcgyhez, majd a hevítést folytatjuk egy éjszakán át (16 óra). A lehűtött reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, majd az ecetsav eltávolítására 50 ml toluol és 10 ml telített, vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A toluolos oldatot ezután 2 n 3
