187655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionsav észter-származékok előállítására
1 187 655 2 a reakció végrehajtásának kényelme vagy a nyert treo-izomér kinyerésének fokozása érdekében általában a reakciót úgy hajtják végre, hogy a 2-nitro-tiofenolt és a transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert oldják fel az oldószerben, majd adják hozzá a savat, vagy a 2-nitrofiofenolt és a savat elegyítik az oldószerben majd a keverékhez adják a II általános képletü transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert. A reakciót előnyösen 0 és 80 °C között végezhetjük még előnyösebben 10 és 50 °C között. Jóllehet a reakció sebessége függhet különböző feltété-. lektől, például a Lewis savtól, a reakció hőmérsékletétől és így tovább az említett kondenzációs reakció 5 perctől 20 óráig terjedő időtartam alatt teljesen lejátszódik és legtöbb esetben 5 perc és 10 óra közötti időtartam alatt. Másik módszer szerint ha SnXq (ahol X jelentése halogénatom vagy alkanoil csoport és q egész számértéke 2 vagy 4) ón(II)- vagy ón(IV)-vegyületet alkalmazzuk Lewis savként, a találmány szerinti fent említett kondenzációs reakciót úgy végezhetjük el, hogy először reagáltatjuk az említett ón(II)-, vagy ón(IV)-vegyületet a 2-nitrotiofenollal és így az (V) képletü vegyületet kapjuk, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, valamint X és q jelentése ugyanaz, mint a fentiekben meghatároztunk, majd ezután használhatjuk az (V) általános képletü vegyületet katalizátorként vagy az egyik kiinduló anyagként 2-nitrotiofenol helyett. Nevezetesen ebben az esetben az (I) általános képletü treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav-észtert előállíthatjuk két módon : az (V) képletü vegyületet egyenesen reagáltatva a transz-3-(2-metoxifenil)-glicidsav-észterrel, vagy a (II) általános képletü transz-3- -(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert kondenzáltatjuk 2-nitrotiofenollal az (V) általános képletü vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében. Az erre a célra használható ón(II)- vagy ón(IV)vegyület lehet például ón(II)-halogenid (például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)jodid], ón(IV)-halogenid [például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IVj-bromid, ón(II)-jodid], ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát] és ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát, on(IV)-sztearát). Az ón(II)- vagy ón(IV)-vegyület és a 2-nitrotiofenoi reakcióját megfelelő oldószerben végezhetjük. Erre az oldószerre példaként megemlítjük a benzolt, toluolt, xilolt, n-pentánt, n-hexánt, ciklohexánt, cikloheptánt, és ezeknek elegyét. A reakció végrehajtása során előnyösen használhatunk a 2-nitrotiofenolból 2-3 mólt 1 mól ón(II)- vagy ón(IV)-vegyületre számolva. A reakciót előnyösen - 30 és + 60 °C között hajthatjuk végre, még előnyösebben 0 és +25 °C között. Ha ón(IV)-halogenid vagy ón(IV)-alkanoát vegyületet alkalmazunk, akkor a V-a, V-b, V-c vegyületeket vagy ezeknek a keverékét kapjuk. Különösen akkor, ha ón(IV)-halogenidét alkalmazunk a V-b jelű vegyület, melynek X jelentése halogén keletkezik fő termékként. (A fent említett képletekben X jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben definiáltunk.) Másrészről (V-d), (V-e).vagy (V-f) vegyületeket vagy ezeknek a keverékét kapjuk, ha ón(II)-halogenidet, vagy ón(II)-alkanoátot használunk. (A fentiekben említett képletekben X jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben meghatároztunk.) Az (V) általános képletü vegyületnek a (II) általános képletü transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észterrel végrehajtott, ezt követő kondenzációs reakcióját oldószerben végezzük. Oldószerként jól használható a benzol, toluol, xilol, ciklohexán, cikloheptán és ezeknek elegye. A reakciót előnyösen 0 és + 60 °C közötti hőmérsékleten még előnyösebben 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Általában a reakció 10 perctől 1 óráig terjedő időtartam alatt teljesen lejátszódik. Másrészről a (II) általános képletü transz-3-(4-metoxifeniI)-glicidsav észternek és a 2-nitrotiofenolnak a kondenzációját az (V) általános képletü vegyület katalitikus mennyiségének jelenlétében szintén könnyen végrehajthatjuk oldószerben. Az oldószerre példa benzol, toluol, xilol, ciklohexán, cikloheptán, dioxán, tetrahidrofurán és ezek elegye. Ez utóbbi esetben az (V) általános képletü vegyületből előnyösen 0,005 vagy 0,01 mólt használunk 1 mól 2-nitrotiofenolra. A reakciót előnyösen 0 és +60 °C között még előnyösebben + 10 és +25°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 4-20 óra alatt teljesen lejátszódik. Az így nyert (I) általános képletü vegyület átalakítható diltiazem-hidrokloriddá például a 27 576/ 1974 és 18 038/1978 számú japán szabadalmi közleményben leírt módszerek alapján. Mint az előzőekben említettük, a Chem. Pharm, Bull., 18 2284., 1970. cikkben eljárást közölnek a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációjára bórtrifluorid jelenlétében. Ez ismert eljárás során az említett transz-3-fenilglicidsav-észternél az oxirán gyűrű transz-felnyílása következik be, és igy eritro-izomerhez jutunk, azaz az eritro-2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észterhez. A (II) általános képletü transz-3-(4- -met oxifenil)-glicidsav-észtert 2-nitrotiofenollal kondenzálva azonban a glicidát cisz-felnyílása játszódik le még bórtrifluorid vagy más Lewis savak jelenlétében is a fenilcsoporton levő szubsztituans elektronszívó hatása következtében, és így majdnem kizárólag treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3- -(2-nitrofeniltio)-propionsav keletkezik. Ráadásul míg az említett irodalomban az eritro-izomert csak körülbelül 15%-os kitermeléssel lehet előállítani, a találmány szerinti eljárásban a treo izomer körülbelül 40-75%-os kitermeléssel állítható elő és ez a kitermelés körülbelül hasonló, vagy valamivel jobb is mint az (I) általános képletü vegyület előállítására leírt 36 221/1974. számú japán szabadalmi leírásban közölt (azaz az a módszer, ahol a kondenzációs reakciót katalizátor jelenléte nélkül viszik végbe). Sőt míg az említett 36 221/1974. számú japán szabadalmi közlésben leírt eljárás egyik technikai hátránya az, hogy igen hosszú reakcióidőt igényel, azaz 68-120 órát a reakció teljes lejátszódásához, a találmány szerinti eljárás alapján a reakciót rövidebb idő alatt le lehet játszatni, azaz körülbelül 20 órán belül és a legtöbb esetben 5 perctől 10 óráig terjedő időtartam alatt. A fentiekben már említett Chem. Pharm. Bull. cikkben leírtakkal ellentétben a (II) általános képletü glicidát és a 2-nitrotiofenol kondenzációs reakció rendszerhez hozzáadott Le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 « 60 65 3
