187655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(2-nitro-feniltio)-propionsav észter-származékok előállítására
1 187 655 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifeniI)-3-(2-nitrofeniltioj-propionsav-észterek előállítására, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. 2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniitio)-propionsav észter két diasztereomer formában létezhet, azaz eritro- és treo-izomerek formájában a propionsav második és harmadik szénatomján szubsztituált hidroxil és nitrofeniltio csoportok sztérikus konfigurációjától függően, és az (I) általános képletű vegyület a treo izomere (azaz az a vegyület, amelyben az említett hidroxil és nitrofeniltio csoportoknak treo-típusa a konfigurációjú) arról ismert, hogy jól használható a diltiazem hidroklorid (kémiai neve: d-3-acetoxi-cisz-2,3-dihidro-5-[2-(dimetilamino)etil]-2-(p-metoxifenil)-1,5-ben zotiazepin-4(5H)-on], egy kálcium-ion antagonista koszorúértágító szintézisében intermedierként. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismert módszer, hogy a transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észtert 2-nitrotiofenollal kondenzálják nitrogéngáz atmoszférában oldószerben, például acetonitrilben [36 221/1974. sz. japán nyilvánosságrahozatali irat, Chem. Pharm. Bull., 18, 2028 (1970)]. Ezzel az eljárással az (I) általános képletű vegyületet 38-56%-os kitermeléssel lehet előállítani. Azonban az (I) általános képletű vegyület ipari méretű előállítására ez az ismert módszer nem kielégítő azért, mert 68-120 órás igen hosszú reakcióidőt igényel az említett kondenzációs reakció teljes lejátszódása. Másrészről, a Chem. Pharm. Bull., 18, 2284 (1970); cikkben leírják, hogy a transz-3-fenilglicidsav-észter vagy transz-3-(4-metoxifenil)-glicidsav-észter 2-nitrotiofenollal végrehajtott kondenzációs reakciója elvégezhető nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Az említett Chem. Pharm. Bull. cikk leírja azt a módszert is, hogy a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációs reakcióját elvégezhetjük bórtrifluorid jelenlétében. Azonban ezekkel az eljárásokkal a 2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észter vagy a 2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsavésztereknek csak az eritroizomerjét lehet előállítani és az említett módszerekkel a kivánt treo-izomernek egyáltalán nem keletkezik lényeges mennyisége. Ráadásul, ha a transz-3-fenilglicidsav-észter és 2-nitrotiofenol kondenzációs reakcióját bórtrifiuorid jelenlétében végezzük az eritro-izomer (azaz eritro-2-hidroxi-3-(2-nitrofeniltio)-3-fenilpropionsav-észter) csak körülbelül 15%-os kitermeléssel keletkezik. A fent említett Chem. Pharm. Bull. folyóiratban leírt transz-3-fenilglícinsav-észter kondenzációs reakciótól eltérő módon mi úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio)-propionsav-észter sztereoszelektív szintézisét sikeresen végrehajthatjuk, ha a kondenzációs reakciót a transz-3-(4-metoxifenil)glicidsav-észter és a 2-nitrotiofenol között Lewis sav jelenlétében például bórtrifluorid jelenlétében végezzük. Sőt elég meglepő módon a Lewis sav jelenléte ebben a reakciórendszerben nagymértékben meggyorsítja az említett kondenzációs reakciót és az (I) általános képletű treo-izomer így enyhe körülmények között (például szobahőmérsékleten) és a japán szabadalmi közleményben (vizsgált) [száma: 36 221) 1974.] leírt módszerhez képest jelentősen rövidebb idő alatt nyerhető. A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű treo-2-hidroxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltioj-propionsav-észtert a (II) képletű transz-3- -(4-metoxifenil)-glicidsav-észterből kaphatjuk (amelyben R jelentése ugyanaz, mint amit a fentiekben definiáltunk) 2-nitrotiofenollal az alábbi savak jelenlétében történő kondenzációval: bórtrifluorid, ón(II)-halogenid (például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid, ón(IV)-halogenid (például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid), cink-halogenid (például: cink-klorid, cink-bromid, cink-jodid, cink- fluorid), vas(II)-halogenid [például: vas(II)-klorid, vas(II)-bromid], vas(IIl)-halogenid [például: vas(III)-klorid, vas(III)-bromid], réz(I)-halogenid [például: réz(I)-klorid, réz(I)-bromid], réz(II)-halogenid [például : réz(II)-klond, réz(II)-bromid], antimon-trihalogenid (például: antimon-triklorid, antimon-tribromid), antimon-pentahalogenid (például: antimonpentaklorid, antimon-pentabromid), kadmium-halogenid (például: kadmium-klorid, kadmium-bromid), nikkel-halogenid (például: nikkel-klorid, nikkel-bromid), ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-acetát, ón(lI)-oktanoát, ón(II)-sztearát], ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát], cink-alkanoát (például: cink-acetát, cink-sztearát), cink-szalicilát, cink-oxalát, kénsav, perhalogénsav (például: perklórsav, perbrómsav, perjódsav), karbonsavak (például: ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav), aromás karbonsavak (például: benzoesav), szulfonsav (például: metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav), foszforsav és polifoszforsav. Ezek közül a savak közül előnyösen használható csoportba tartoznak a bórtrifluorid (vagy ennek éterátja) ón(II)-halogenid [például: ón(II)-fluorid, ón(II)-klorid, ón(II)-bromid, ón(Il)-jodid], ón(IV)-halogenid [például: ón(IV)-fluorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid], cinkhalogenid (például: cink-klorid, cink-bromid, cink-fluorid, cink-jodid), ón(II)-alkanoát [például: ón(II)-acetát, ón(II)-oktanoát, ón(II)-sztearát], ón(IV)-alkanoát [például: ón(IV)-oktanoát], cink-alkanoát (például: cink-acetát, cink-sztearát), cink-szalicilát, cink-oxalát, perhalogénsav (például: perklórsav, perbrómsav) és kénsav. Még előnyösebben használható csoportba tartozik bórtrifluorid (vagy ennek éterátja, ón(II)-klorid, ón(II)-fluorid, ón(II)-bromid, ón(II)-jodid, ón(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, ón(IV)-jodid, cink-klorid, ón(II)-oktanoat, ón(II)-sztearát, ón(IV)-oktanoát, cink-acetát, perklórsav és kénsav. A (II) általános képletű vegyület kondenzációját a 2-nitrotiofeno'llal könnyen végrehajthatjuk oldószerben. Éter, tetrahidrofurán, izopropil-éter, dimetoxi-etán, dioxán, benzol, toluol, acetonitril, kloroform, aceton, széntetraklorid és a hasonló oldószerek megfelelően használhatók. A reakció kivitele során a kiindulási vegyületeket és a Lewis savat bármilyen sorrendben adhatjuk az oldószerbe. Azonban gyakorlati szempontból, azaz például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
