187650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok előállítására
1 187 650 2 bepároljuk. A bepárláskor nyert maradékot az 1,1- dimetil-3-(12-hidroxi-6-metil-2,3ß-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8ß-il-metil)-karbamidot 10 ml etanolban oldjuk. Egy ml tömény ammóniaoldat hozzáadása után 1 órán át levegőt buborékoltatunk keresztül az oldaton. Bepárlás után a nyers terméket 100 g kovasavgélen, 10% metanolt és 0,2% ammóniaoldatot tartalmazó metilén-kloriddal kromatografáljuk. A címben megadott vegyületet szabad bázis formájában, beige színű maradékként nyerjük ki. A hidroklorid előállítása érdekében a nyert bázist metilén-klorid és metanol 1 : I arányú elegyében feloldjuk, majd 2,94 ml (5,9 mmól) 2 n sósavat adunk hozzá és a bepárlást forgó bepárlóban addig végezzük, amíg a kristályosodás megkezdődik. A címben feltüntetett vegyület hidrokloridját beige színű kristályok formájában nyerjük ki. Olvadáspontja bomlás közben 220 °C-tól; [a]j>n = + 126,2° (c = 0,435, etanol és víz 1 : 1 arányú elegyében). Kitermelés 45%. 2. példa 1 ,l-DimetU-3- ( l2-metoxi-6-metil-9,10~ dide hidra - er g olin~8$-il-met ilJ -karbamid 200 ml (kb. 71,5 mmól) argon-közegben tartott, kb. 1,5%-os éteres diazometán oldatot óvatosan beleöntünk a következő, - 15 X-ra lehűtött oldatba: 5 ml 0,08 n metanolos tetrahidrofluorobórsav 150 ml metanolban, amely 2,55 g (7,5 mmól) 1. példa d) eljárás szerint nyert bázist tartalmaz. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten, argonközegben 20 órán keresztül keverjük. A folyamat végén a keveréket körülbelül az eredeti térfogat 20%-ára pároljuk be vízsugár-vákuum alatt, majd forgó bepárió készülékben tovább koncentráljuk. 50 ml etanol és 1 ml tömény ammóniaoldat hozzáadása után ismét bepároljuk, majd a maradékot 120 g kovasavgélen kromatografáljuk 10 ml meta- 5 nőit és 0,2% tömény ammóniaoldatot tartalmazó metilén-kloriddal. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában nyerjük, amely aceton hatására kikristályosodik. Olvadáspontja bomlás közben 180°C-tól; [a£° = +85° (c = 0,450, metanolban). 10 Kitermelés 45%. 3. példa 1 ,l-Dimetil-3-( 12-hidroxi-6-metil-9,10- ! 5 didehidro-ergolin-8$-il-metil ) -karbamid 3,0 g (9,2 mmól) l,l-dimetil-3-(6-metil-2,3ß-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8ß-il-metil)-karbamidot oldunk 46 ml izopropanolban és 165 ml kloro- 20 formban, majd ezt az oldatot állandó keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadjuk 10,1 g (37,7 mmól) kálium-nitrózó-diszulfonát foszfáttal pH = 7-re pufferolt vizes oldatához. A reakcióelegyet 5 percig tovább keverjük szoba- 25 hőmérsékleten, a szerves fázis különválik és a vizes fázist izopropanol és kloroform 5:18 arányú elegyével extraháljuk. Az összegyűjtött szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és teljes száradá- 3q sig bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk metilén-klorid, metanol és ammónia 85:15:0,5 arányú elegyével, s így nyerjük a tiszta, címben feltüntetett vegyületet. Kitermelés 40%. 35 A következő táblázatban megadott I általános képletű vegyületeket állítjuk elő a találmány szerint. Példa R, r2 r3 K Rs A, B Bomláspont, °C Kitermelés 4' H — CH2CH,CH3-ch3 —ch3 ch3 kötés 115° (hidrogéntartarál) 60 5' H-ch3-ch3 ch3- ch2ch3 kötés 135° (hidrogénfumarát) 50 6' H ch3-ch3-ch3 ch3 H, H 300° (hidroklorid) 60 V H ch3 H ~ (CH ,)jCH3 H kötés 181° (bázis) 20 8' H ch3 H —(CH2)3CH3 ch3 kötés 107° (bázis) 60 9' H- CH2CH3-ch3 ch3 ch3 kötés 190° (bázis) 60 I0J ch2oh-ch3 ch3 ch3 “CHj kötés 170° (bázis) 40 II4 CH2OCCH3-ch3- ch3-ch3 CHj kötés 78° (bázis) 30 I25 CHj —ch3 —ch3 ch3 CHj kötés 185° (hidrogénfumarát) 80 132 H ch2ch2ch3 ch3 ch3 H kötés 205° (bázis) 40 14. H-ch3 H H CHj kötés 153° (bázis) 50 1 A 2. példával analóg módon. 2 Az 1. vagy a 2. példával analóg módon. 3 A 2. példa szerinti vegyület forrnilezésével. 4 A 10. példa szerinti vegyület acilezésével. 5 A 2. példa szerinti vegyület alkilezésével. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitással rendelkeznek, ezért gyógyszerként törlénő használatra alkalmasak. Nevezetesen, vérnyomást csökkentő hatásukat éber, spontán hipertenziós (magas vérnyomású) patkányokon végzett kísérletekben mutattuk ki 0,001-től 0,1 mg/kg adag szubkután (bőr alá történő) adásával. 65 Továbbá e vegyületek csökkentik a vérnyomást és a vaszkuláris rezisztenciát (érellenállást) érzéstelenített normális vérnyomású kutyában is 0,001—tői 10 mg/kg, különösen 0,001-töl 0,2 mg/kg-os intravénás adagban. Javasolt tehát e vegyületek használata a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésében. Az 4
