187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 Eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma: 2960, 2870, 1735, 1600, 1490, 1370, 1175, 1130, 1020 és 975cm'1. 7p) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-9-(p-toluolszulfoniloxi)- 16-metil-16-(2-ciklopenten-1 -il)-17,18,19,20- tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter A 7o) példa szerint előállított 1,5 g 9béta-tozilátot 45 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán-elegyben 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 150 ml telített nátriumkloridoldattal, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 900 mg cím szerinti tozilátot kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2920, 2860, 1735, 1595, 1490, 1360, 1175, 1090 és 975 cm-'. 7q) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16-metil-16- (2-ciklopenten-1 -il)-17,18,19,20-tetranor-5.13- prosztadiénsav-metilészter A 7p) példa szerint előállított diói 850 mg-jának 19 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatához 185 mg nátriumazidot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml jeges vízzel keverjük össze, majd ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk nátriumklorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vékonyrétegkromatogram szerint kémiailag egységes olajszerű terméket kapunk. Az igy kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. ÍR spektruma: 3400 (széles), 2960, 2930, 2870, 2100, 1735 és 970 cm1. 7r) (5Z, 13 E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16-metil-16- (2-ciklopenten-1 -il)-17,18,19,20-tetranor-5.13- prosztadiénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Az így kapott oldat 16 ml-éhez hozzáadjuk az előző lépésben (7q) példa) előállított azidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és 1 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, és pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be, majd ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot használunk, amelyet később fokozatosan 5%-ig növekvő mennyiségű metanollal elegyítünk. 290 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. ÍR spektruma (film): 3420 (széles), 2950, 2920, 2875, 2120, 1705 és 970 cm '. 8. példa (13E)-( 11RJ5S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-16,19-dime t il- 9alfa ,6 -nitrilo -13,18- -prosztadiénsav-metilészter 100 mg (13E)-( 11 R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16.19- dimetil-9alfa,6-nitrilo-13,18-prosztadiénsa vat (1. példa) feloldunk kis mennyiségű metilénkloridban. Az oldathoz — 10 °C-on addig adagolunk éteres diazometán-oldatot, míg a reagens hozzáadására bekövetkező gázfejlődés megszűnik, és az oldat sárga elszíneződése tartósan megmarad. Ezután a diazometán fölöslegét vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. 80 mg cím szerinti vegyületet kapunk szintelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3450 (széles), 2960, 2860, 1735 és 975 cm1. 9. példa A ( 13E)-( 11R.15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-16,19- dimetU-9alfa,6-nitrilo-13,18- prosztadiénsav trisz (hidroximeíil) -aminometémsója 100 mg (13E)-( 11 R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16.19- dimetil-9alfa,6-nitrilo-13,18-prosztadiénsav (1. példa) 20 ml acetonitrillel készített oldatához 65 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 34 mg trisz(hidroximetilj-aminometán 0,2 ml vízzel készitett oldatát. A reakcióelegyet keverés közben lehűlni hagyjuk, 14 óra múlva dekantáljuk, és a maradékot 25 °C hőmérsékleten és 0,1 torr nyomáson megszárítjuk. 85 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (KBr): 3380 (széles), 2935, 1555, 1402, 1244, 1050, 978 cm'1. 10. példa ( 13E)-( 11R,15S,16RS)-11,15-Dihidroxi-16,19- dimetil-9alfa, 6-nitrilo-13,18- prosztadiénsa v-butilészter Megismételjük a 8. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az 1. példa szerint előállított savat diazobutánnal reagáltatjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3430 (széles), 2960, 2920, 2860, 1740 és 970 cm “1. 11. példa ( 13E)-( HR, 15S, 16RS)-I1,15-Dihidroxi-16,20- dimetil-9alfa,6-nitrilo-13- proszten-18-in-sav 250 mg (5Z, 13E)-(9S, 11 R, 15S, 16RS)-9-azido-11,15-dihidroxi-16,20-dimetil-5,13-prosztadien-18-5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
