187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 in-savat feloldunk 20 ml etilacetátban. A reakcióelegyet 22 órán át melegítjük argonatmoszférában 70-75 °C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként metilénklorid-izopropanol-elegyet használunk, amelynek izopropanol-tartalmát 10%-ról fokozatosan 30%-ra növeljük. 176 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3610, 3380 (széles), 2960, 2850, 1715, 1640, 1020 és 975 cm-'. A cím szerinti vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 1 la) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6[(E)(4RS)-4-metil-3-oxo-non-1 -en-6- -inil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 9,85 g 3-metil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsav-dimetilésztert az lg) példában ismertetett módon reagáltatunk 11 g (ÍS,5R,6R,7R)-6-formil-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-onnal [E. ,J. Corey és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)]. 14,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektruma (film): 1775, 1715, 1685, 1670, 1620, 1600, 1578, 1272, 1182 és 715cm“': llb) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-non-1 -en-6-inil]-2-oxabiciklo-[3.3.0]oktan-3-on Megismételjük az 1 h) példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként az előző lépésben előállított 14,2 g ketont használjuk, amelyet nátrium-bórhidriddel reagáltatunk. 7,9 g cím szerinti vegyületet különítünk el, amely az oszlopkromatográfiás elválasztás során a legkevésbé poláros termék. IR spektruma (film): 3460 (széles), 1773, 1715, 1600, 1590, 1275, 1180 és715cnT'. llc) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- Hidroxi-4-metil-non-1 -en-6-inil]-7-hidroxi-2-oxa-biciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előző lépésben kapott 7,9 g terméket átészterezzük az li) példában ismertetett módon. 5,6 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3460 (széles), 1765, 1175, 1025 és 970 cm-1. 1 ld) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- (T etrahidropiran-2-il-oxi)-4-metil-non-1 - en-6-inil]-7-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2- oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Megismételjük a lj) példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 1 le) példában előállított 5,6 g terméket használjuk. 8,1 g di-THP-étert kapunk. IR spektruma (film): 1770, 1180, 1125, 1075, 1025, 975 és 810 cm'. lie) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S,4RS)-3- (Tétrahidropiran-2-il-oxi)-4-metilnon-1 -en-6-inil]-5-(tetrahidropiran-2-iloxi)-perhidrociklopenta[b]furan-2-ol A 1 ld) példa szerint előállított 8,1 g laktont az lh) példában ismertetett módon reagáltatjuk diizobutil-alumínium-hidriddel. 8,2 g laktolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 110 (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9-Hidroxi-I l,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,20-dimetil-5,13-prosztadien-18-in-sav A lie) példa szerint előállított 8,2 g laktol felhasználásával megismételjük az II) példában ismertetett Wittig-reakciót. 6,1 g cim szerinti savat kapunk. IR spektruma (film): 3480 (széles), 2720, 2660, 1735, 1710, 1130, 1078, 1020, 975 és 810 cm '. 1 lg) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16,20-dimetil-5,13-prosztadien-18- in-sav-metilészter Allf) példa szerint előállított 6,1 g karbonsavat diazometánnal reagáltatjuk az lm) példában ismertetett módon. 5,8 g cím szerinti észtert kapunk. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1735, 1130, 1080, 1020, 975 és 810 cm '. 1 lh) (5Z,13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-16.20- Dimetil-l l,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-9-toziloxi-5,13-prosztadien-18-in-sav-metilészter Megismételjük az In) példában leírt eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként alig) példa szerint előállított észter 4 g-ját használjuk. 4.1 g9alfa-tozilátot kapunk olajszerü anyag alakjában. IR spektruma (film): 2960, 2865, 1735, 1600, 1365, 1175 és 975 cm 1 1 li) (5Z, 13EM8R.9R, 11 R, 12R,15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2- il-oxi)-16,20-dimetil-5,13-prosztadien- 18-in-sav-metilészter A llh) példa szerint előállított tozilát 4 g-ját káliumnitrittel reagáltatjuk az lo) példában ismertetett módon. 1,7 g cim szerinti 9béta-alkoholt kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3450. 2950, 1735 és 978 cm '. I lj) (5Z,I3E)-(8R,9R,11 R.12R, I5S.16RS)-16.20- Dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2- il-oxi)-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13- prosztadien-18-in-sav-metilészter Megismételjük az lp) példa szerinti eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként a 1 li) példában előállított 1.7 g 9béta-alkoholt használjuk. 1,8 g cím szerinti 9béta-tozilátot kapunk, amely olajszerü anyag. IR spektruma (film): 2950. 2860, 1735, 1600, 1495, 1370. 1175. 1030. 1020 és 970 cm II k) (5Z, 13E)-(8R.9R. 11 R, 12R,15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-16,20-dimetil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadien-18-insav-metilészter Megismételjük az lq) példában leirt eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként az előző lépésben előállított 1,8 g terméket használjuk. 1.1 g cim szerinti dióit kapunk. IR spektruma (film): 3450. 2960, 2920, 2870, 1735, 1595, 1495, 1360, 1178 és 975 cm 1II) (5Z,13E)-(8R,9S,1 lR,12R.I5S,16RS)-9- Azido-11.15-díhidroxi-16.20-dimetii-5,13-prosztadien-18-in-sav-metilészter A 11 k) példa szerint előállított tozilát 1,1 g-ját nátriuma/iddal reagáltatjuk az Ír) példában ismer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
