187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 187 649 (2-ciklopenten-1 -il)-1 -butenil]-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi(-perhidrociklopenta[b]furan-2-ol Az előző lépésben (7i) példa) kapott 5,3 g lakton 150 ml abszolút toluollal készített oldatához -70°C-on, argonatmoszférában 10-15 perc alatt hozzácsepegtetünk 15,7 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, azután hozzácsepegtetünk 1 ml izopropanolt, majd 0 °C-on 16 ml vizet adunk hozzá, és még 10 percig keverjük. A kivált fehér szemcsés csapadékot üvegfritten kiszűrjük, és etilacetáttal átmossuk. A szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,3 g olajszerü terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 7k) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-1 l,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16-metil-16-(2-ciklopenten-lil)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav 7,5 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziót és 150 ml abszolút dimetilszulfidot fél órán át keverünk 70 °C hőmérsékleten. Az így kapott abszolút dimetilszulfoxidos metánszulfinilmetilid-nátriumoldat 111 ml-ét 15 °C körüli hőmérsékleten hozzá csepegtetjük 25 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromid 90 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. (Az utóbbi vegyületet feloldás előtt 1,5 órán át szárítjuk olajszivattyúval létesített vákuumban 75-80 °C-on.) A reagenseket 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott ilidoldatot 15 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előző lépésben (7j) példa) előállított 5,3 g laktol 90 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Ezután a reakcióelegyet 200 ml jeges vízzel keverjük össze és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsavoldattal 4-re állítjuk be, és az oldatot háromszor extraháljuk 1 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel, majd ugyancsak háromszor metilénkloriddal. Az extraktumok vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata után az éteres fázist és a metilénkloridos fázist kiöntjük. Az éter-hexános fázist telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát a kezdeti 50%ról 80%-ra növeljük a művelet folyamán. 4,3 g cím szerinti karbonsavat kapunk. IR spektruma (film): 3460 (széles), 2740, 2660, 1730, 1710, 1120, 1077, 1025 és 975 cm*1. 71) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16-metil-16-(2-ciklopenten-1 - il)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsavmetilészter Az előző lépésben előállított 4,3 g karbonsavat feloldjuk csekély mennyiségű metilénkloridban. Az oldathoz éteres diazometán-oldatot adagolunk mindaddig, míg a reagens hozzáadása nem okoz többé gázfejlődést, és a reakcióelegy sárga elszíneződése tartós marad. Ezután a diazometán fölöslegét és az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. 4,3 g cím szerinti metilésztert kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. ír spektruma (film): 3470 (széles), 1740, 1130, 5 1080, 1020 és 975 cm 7m) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-bisz(Tetrahidropiran-2-íl-oxi)-9-toziloxi-16-metil- 16-(2-ciklopenten-1 - 10 il)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter A 71) példa szerint előállított 4,3 g karbonsavészter 7,5 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0°C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzá- 15 adunk 3 g p-toluolszulfonilklorídot, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 4 ml vizet és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 600 ml éterrel felhígítjuk, majd 20 ml vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 2Q 5%-os kénsavval, 20 ml vízzel, 30 ml nátriumhidrogén karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott színtelen olajszerű anyagot oszlopkromatográfiásan tisztít- 25 juk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát- 3 elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 30%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 4,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektruma (film): 1740, 1600, 1495, 1370, 3Q 1180, 1130, 1080, 1020 és 975 cm*1. '’n) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16-metil-16-(2-ciklopenten-1 - il)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav- 35 metilészter Az előző lépésben (7m) példa) előállított 4,4 g terméket feloldjuk 80 ml dimetilszulfoxidban, és az oldathoz 9,5 g káliumnitritet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük 65°C-on, miközben az 40 előbb zöld, majd barna színű lesz. Ezután 300 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük és ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisz- 45 ütjük szilikagélen. Eluálószerként 1 : 1 arányú etilacctát-hexán-elegyet használunk. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR spektruma: 3400, 2950, 2860, 1740. 1130, 1080, 1020 és 970 cm*1. U 70) (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S,16RS)-11,15-bisz(T etrahidropiran-2-il-oxi)-9-(p-toluolszulfoniloxi)-16-metil-16-(2- eiklopenten-1 -il)-17,18,19,20-tetranor-5,13- prosztadiénsav-metilészter Az előző lépésben előállított 1,7 g 9béta-alkohol 2 ni vízmentes piridinnel készített oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 820 mg p-toiuolszulfonilkloridot. Ezután a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, 60 majd éterrel felhígítjuk, és vízzel, jéghideg 50o-os kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újból vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. 65 21
