187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187649 2 oldjuk 170ml abszolút toluolban. Az oldathoz - 70 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 10-15 perc alatt hozzácsepegtetünk 17,6 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, azután hozzácsepegtetünk 1,3 ml izopropanolt, majd 0 °C-on 10 ml vizet adunk hozzá és 10 percig keverjük. A kivált fehér, szemcsés csapadékot üvegfritten kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,2 g olajszerü terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a további reakcióban. 5k) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S, 11R,12R,15S,16RS)-19-Klór-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-metil-5.13.18- prosztatriénsav 13,5 g kálium-terc-butilát 240 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készitett oldatát 15 percig melegítjük 70°C-on, majd mintegy 15 CC hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 17 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfónium-bromid 70 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. (Az utóbbi vegyület feloldás előtt 1,5 órán át szárítottuk olajszivattyúval létesített vákuumban 75-80 °Con.) Az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, azután az így kapott ilid-oldatot 15 °C-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben előállított, 6,2 g laktol 100 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 5,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd mintegy 300 ml jeges vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 4-re állítjuk be, és az oldatot háromszor extraháljuk 1:1 arányú éter-hexán-eleggyel, majd ugyancsak háromszor metilénkloriddal. Az extraktumok vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata után a metilénkloridos fázist kiöntjük. A többi szerves fázist egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etil-acetátelegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát a kezdeti 20%-ról fokozatosan növeljük. A műveletet tiszta etilacetáttal fejezzük be. 4 g cím szerinti karbonsavat kapunk. IR spektruma (KBr): 2730, 2650, 1725, 1700, 1660, 1130, 1072, 1018 és 970cm“1. 51) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-19-Klór-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-metil-5.13.18- prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 4 g karbonsavat kis mennyiségű metilénkloridban feloldjuk, és az oldathoz éteres diazometán-oldatot adagolunk mindaddig, mig az adagolásra bekövetkező gázfejlődés megszűnik, és az oldat sárga elszíneződése tartós marad. A diazometán fölöslegét és az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. 4 g dm szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2930, 2870, 1740, 1665, 1135, 1080, 1020 és 970 cm“1. 5m) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)- 19-Klór-16-metil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-toziloxi-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben (51) példa) előállított 4 g karbonsavészter 6,7 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 0 °C-on argonatmoszférában összekeverjük 2,64 g p-toluol-szulfonilkloriddal. A reakcióelegyet 50 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 3,8 ml vizet adunk hozzá és ugyancsak szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután 1 1 éterrel felhígítjuk, vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 5%-os kénsavval, vízzel, 30 ml nátriumkarbonátoídattal, majd vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott színtelen olajszerű maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 30%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (folyadékfilm): 2940, 2880, 1740, 1660, 1600, 1495, 1370, 1170, 1030, 1020 és 975 cm“1. 5n) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9R, 11 R, 13R, 15S, 16RS)- 19-Klór-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-metil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben (5m) példa) kapott 4,1 g terméket feloldjuk 85 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz 8,4 g káliumnitritet adunk, és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 65 °C-on. Eközben a reakcióelegy előbb zöld, majd barna színű lesz. Ezután a reakcióelegyet 400 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük és ötször 250 ml éterrel extrahaljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopki omatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 1:1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 1,62 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1735, 1665, 1 i 30, 1070, 1020 és 970 cm“1. 5o) (5Z, 13E,18Z)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)- 19-Klór-16-metil-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az előbbi lépésben előállított 1,62 g 9béta-alkohol 2,8 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1 g p-toluol-szulfonilkloridot. Ezután a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában, majd éterrel felhígítjuk és vízzel, jéghideg 5%-os kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 2960, 2870, 1740, 1660, 1600, 1490, 1370, 1175, 1030, 1020 és 975 cm “1. 5p) (5Z, 13E,18Z)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)- 19-Klór-11,15-dihidroxi-16-metil-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
