187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 Az 5o) példa szerint előállított, 1,64 g 9béta-tozilátot összekeverjük 47 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán-eleggyel. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, majd összekeverjük 250 ml telített nátriumklorid-oldattal és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossák, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2:1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 1,0 g tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2920, 2860, 1740, 1665, 1590, 1495, 1360, 1175, 1095 és 970 cm”1. 5q) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9-Azido-19-klór-11,15-dihidroxi-16-metil-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az 5p) példa szerinti előállított 1,0 g diói 21 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát összekeverjük 206 g nátriumaziddal. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 40 °C-on, majd lehűtjük és 100 ml jeges vízbe öntjük és ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk nátriumklorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ohjszerű maradék a vékonyréteg-kromatogram szerint egységes anyag. A kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2960, 2930, 2870, 2100, 1735, 1663 és 975 cm”1. 5r) (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9-Azido-19-klór-11,15-dihidroxi-16-metil-5,13,18-prosztatriénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Az oldat 17,5ml-éhez hozzáadjuk az előbbi lépésben (5q) példa) előállított azidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután 40 ml vízbe öntjük és 1:1 arányú éter-hexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be, és ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként etilacetátot, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetátot használunk. 190 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2920, 2875,2110, 1705, 1660 és 975 cm'1. 6. példa ( 13 E)-(l ÍR, 15S) -11,15- Dihidroxi-16- ( 2-ciklohexenil )-17,18,19,20-tetranor-9alfu .ónílrilo-13-proszténsav 240 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9-azido-11,15-dihidroxi- 16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsavat feloldunk 23 ml etilacetátban. A reakcióelegyet 26 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetát-metanol-elegyet használunk, amelynek metanol-tartalmát 3n„-ról fokozatosan 50“o-ra növeljük. 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2960, 2920, 2865, 1705, 1640, 1080, 1020 és 975 cm '. A cím szerinti vegyület előállitásához felhasznált kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 6a) 2-(2-Ciklohexenil)-malonsav-dietilészter Keverővei, csepegtető tölcsérrel és vissza folyató hűtővel ellátott két literes háromnyakú lombikban elhelyezett 69 g apróra vágott nátriumhoz 2 óra alatt hozzáadunk 1,1 liter etanolt. A forró alkoholát-oldathoz ugyancsak két óra alatt hozzácsepegtetünk 196 g malonsav-dietilésztert. A reakcióelegyet lehűtjük és 2 óra alatt hozzáadunk 296 g transz-1,2-dibróm-ciklohexánt. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hütő alatt, azután forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot összekeverjük éterrel és híg sósavval. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. 97 g terméket kapunk, amely 1 mm Hg nyomáson 119-121 °C-on forr. IR spektruma (film): 1750, 1735, 1650 (gyenge), 1180 és 1035 cm”1. 6b) (2-Ciklohexenil)-ecetsav 100 g 2-(2-ciklohexenil)-malonsav-dietilésztert összekeverünk 52 g káiiumhidroxidda! és 100 ml 1 : 4 arányú víz-metanol-eleggyel, és a reakcióelegyet egy éjszakán át melegítjük visszafolyató hütő alatt. Ezután az alkoholt forgóbepárlón kidesztilláljuk, a maradékot pedig mintegy 200 ml vízzel felhígítjuk. Jeges hűtés közben mintegy 70 ml tömény sósav hozzáadásával pH-ját I-re állítjuk be. Ezután az elegyet éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot 4 órán át hevítjük 130 °C-on, miközben abból széndioxid távozik. A kapott anyagot vákuumban desztilláljuk. 55,5 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 1 mm Hg nyomáson 98-107 °C. IR spektruma (film): 3030, 2670, 2600, 1715 és 1650 (gyenge) cm '. 6c) (2-Ciklohexenil)-ecetsav-metilészter Az előbbi lépésben kapott 55,5 g karbonsavat diazometánnal reagáltatjuk, és a reakció termékét vákuumban desztilláljuk. 46 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 0,1 mm Hg nyomáson 34-36°C. ÍR spektruma (film): 1740, 1650, (gyenge) és 1165 cm" '. 6d) 3-(2-Ciklohexenil)-2-oxopropánfoszfonsav-dimetilészter 25,6 g metánfoszfonsav-dimetilészter 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához — 60 °C-on, argonatmoszférában hozzácsepegtetjük butil-lítium 1,77 mólos hexános oldatának 113 ml-ét. 15 perc múlva hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez az előbbi lépésben előállított észter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
