187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
187 649 2 67,lg metánfoszfonsav-dimetilésztert feloldunk 840 ml abszolút tetrahidrofuránban. Az oldathoz --60°C hőmérsékleten, argonatmoszférában 247.5 ml 2,02 m hexános butillítium-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben előállított észter 44,16 g-jának 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3,5 órán át -65 °C-on, majd egy éjszakán át — 32 °C-on, végül szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. Ezután összekeverjük 28,6 ml jégecettel és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk egy 175 ml vizet és 825 ml étert tartalmazó kétfázisú rendszerben. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A lepárlási maradékból 40 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson kidesztilláljuk az illékony melléktermékeket és a reagálatlan reagenst. A nyers terméket ezután osziopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek kezdeti 50%os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük. A kromatográfiás tisztítást tiszta etilacetáttal fejezzük be. 13,8 g eduktum mellett 36 g foszfonátot kapunk. IR spektruma (film): 1712, 1666, 1260 és 1032 cm"1. 5f (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(lE,6Z)(4RS)-7-klór-4-metil-3-oxo-1,6- oktadienil]-2-oxabicikIo[3.3.0]oktan-3-on 0,96 g 50%-os (olajban szuszpendált) nátriumhidridet 90 ml lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált dimetoxietánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben előállított foszfonát 5,4 g-jának 60 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. A reakcióelegyhez hozzáadunk 0,9 g lítiumkloridot (melyet előzőleg 2 órán át szárítottunk vákuumban 50 °C-on), azután 1.5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük le és fél óra alatt hozzácsepegtetjük 5,5 g (lS,5R,6R,7R)-6-formil-7- benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai, J. Amer. Chem. Soc.97, 5675 (1969)] 150 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét 0 °C-ig hagyjuk emelkedni. A reakció végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, majd a reakcióelegyhez -10°C-on 2 ml jégecetet csepegtetünk. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük és 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumkloridoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és forgó bepárlóban lepároljuk. A maradékot osziopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 10%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 7,2 g cím szerinti ketont kapunk. ÍR spektruma (film): 1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1582, 1275 és 715 cm"'. 5g ( 1 S,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[( 1 E,6Z)(3S,4RS,)-7-klór-3-hidroxi-4-metill,6-oktadienil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi lépésben előállított 7,2 g keton 250 ml abszolút metanollal készített oldatához -40 "C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 4,1 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 30 percig keverjük az említett hőmérsékleten, majd ugyancsak -40°C-on 8,87 ml jégecetet csepegtetünk hozzá. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot összekeverjük egy 200 ml vizet és 300 ml metilénkloridot tartalmazó kétfázisú rendszerrel, és az elválasztott vizes fázishoz szilárd nátriumkloridot adunk, majd a vizes fázist kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékban levő izomereket osziopkromatográfiásan, szilikagélen választjuk el egymástól. Eluáló szerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 10%-ról fokozatosan 60%-ra növeljük. Legkevésbé poláros termékként 3,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 3480 (széles), 1772, 1715, 1667, 1600, 1580, 1273, 1172 és713cm"'. 5h) ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[( 1 E,6Z)-(3S)-(4RS)-7-Klór-3-hidroxi-4-metil-1,6-oktadienil]-7-hidroxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi lépésben (5g) példa) előállított benzoát 7,1 g-jának 335 ml abszolút metanollal készített oldatához hozzáadunk 2,4 g vízmentes káliumkarbonátot és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután hozzáadunk 335 ml 0,1 n sósavat, és további 15 percig keverjük. Az oldatot betöményítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, megszáritjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot osziopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek kezdeti 50%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük. A műveletet tiszta etilacetáttal fejezzük be. 4,3 g cím szerinti végyületet kapunk. IR spektruma (film): 3460, 1770, 1665, 1175 és 1035 cm"'. 5i) ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[( 1 E,6Z)-(3S)-(4RS)-7- Klór-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi(-4-metill,6-oktadienil]-7-(tetrahidropiran-2-iI- oxi(-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi reakcióban előállított 4,3 g diói 140 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 3,6 ml káliumhidroxidról frissen desztillált dihidropiránt és 0,55 g piridin-p-toluolszulfonátot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd félig telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot osziopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként étert használunk. 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. ÍR spektruma (film): 1775, 1665, 1180, 1125, 1080, 1025, 975 és 810 cm"1. 5j) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[( 1 E,6Z)-(3S)(4RS)-7-Klór-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi(-4-metil-1,6-oktadienil]-5-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-perhidrociklopenta(b)furan-2-ol Az előbbi lépésben előállított 6,2 g laktont fel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
