187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 4e) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Azido-11,15-dihidroxi-19-metiI-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter A 4d) példa szerint előállított diói 460 mg-jának 10 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát összekeverjük 100 mg nátriumaziddal. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük 40 °C-on, lehűtjük és 100 ml jeges vízbe öntjük, azután ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk nátriumklorid-oldattal, azután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű anyag a vékonyrétegkromatogram szerint egységes vegyület. A kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő rekcióban. ÍR spektruma: 3400 (széles), 2960, 2920, 2870, 2100, 1735, 1450, 1435 és 975cm“1. 40 (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Azido-11,15-dihidroxi- 19-metil-5,l 3,18- prosztatriénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Az oldat 8,4 ml-éhez hozzáadjuk az előbbi reakcióban (4e) példa) előállított azidot. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, azután 40 ml vízbe öntjük és 1 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be, és ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként etilacetátot, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-elegyet használunk. 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400 (széles), 2960, 1920, 1875, 2110, 1710, 1450, 1430, és 975 cm1. 5. példa ( 13E,18Z)-( 1IR,15S,16RS)-11,15-Dihidroxi-19-klór-16-metil-9alfa,6-nitri- 10-13,18 -prosz tadiénsav 190 mg (5Z, 13E, 18Z)-(8R,9S,11 R, 12R, 15S, 16RS)-9-azido-11,15-dihidroxi-19-klór-16-metil-5,13,18-prosztatriénsavat feloldunk 18 ml etilacetátban. Az oldatot 26 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetát-metanol-elegyet használunk, amelynek metanol-tartalmát 5%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1710, 1665, 1635, 1085, 1020 és 970 cm’1. A cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 5a) 2-[(2Z)-3-klór-2-butenil]-2-metilmalo nsa v-d ieti lész ter Apró darabokra vágott 11,5 g nátriumot elhelyezünk egy keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel felszerelt háromnyakú lombikban és 250 ml abszolút metanolt adunk hozzá olyan ütemben, hogy az oldat erősen forrjon. A forró alkoholát-oldathoz ezután 87 g desztillált metilmalonsav-dietilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 75 °C-ig hagyjuk lehűlni, és 66 g 1,3-diklór-2-butént csepegtetünk hozzá. Eközben a reakcióelegy sárga színű lesz. A reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük melegítés közben. Ekkor majdnem teljesen színtelen szuszpenziót kapunk, amelynek pH értéke 5-6. A szuszpenzióból kiszűrjük a kicsapódott nátriumkloridot, a szürletet pedig betöményítjük és egyesítjük a csapadék mosásához használt metilénkloriddal. A szerves oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A kapott maradékot vákuumban frakcionáljuk. 105 g cím szerinti diésztert kapunk, amelynek forráspontja 2,5 mm Hg nyomáson 110 °C. IR spektruma (film): 1738, 1666, 1160 és 1050 cm“'. 5b) 2-[(2Z)-3-Klór-2-butenil]-2-metil-malonsav Az előbbi lépésben kapott diészter 46 g-ját összekeverjük 33 g káliumhidroxiddal, 85 ml etanollal és 45 ml vízzel, és a reakcióelegyet 3,5 órán át melegítjük visszafolyató hütö alatt. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 4.5 ml vízben. Az oldathoz jeges hűtés közben tömény sósavat csepegtetünk, míg annak pH-ja az 1 értéket eléri. Ezután a vizes fázist ötször 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. 33,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 99-101 °C-on olvad. IR spektruma (KBr): 2700, 2650, 2580, 1700. 1663 és 1238 cm“1. 5c) (4Z)-5-Klór-2-metil-4-hexénsav Az előbbi lépésben előállított dikarbonsav 33.5 g-ját 4 órán át melegítjük 160 °C hőmérsékleten, miközben abból széndioxid fejlődik. A terméket ezután vákuumban desztilláljuk. 24,3 g monokarbonsavat kapunk, amely 13 mm Hg nyomáson 133-135 °C-on forr. IR spektruma (film): 2660, 2570, 1710, 1668 és 1243 cm“1. 5d) (4Z)-5-Klór-2-metil~4-hexénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 24,3 g karbonsav 450 ml acetonitrillel készített oldatához 153 ml N- etil-diizopropilamint, majd 307 ml jódmetánt csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jéghideg telített nátriumklorid-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátriumhidrogén-szulfát. majd nátriumhidrogénkarbonát oldatával, végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot vákkuumban desztilláljuk. 21,9 cím szerinti észtert különítünk el. Forráspontja 13 mm Hg nyomáson 81-83 °C. ÍR spektruma (film): 1738, 1665. 1195 és 1172 cm '. 5e) 2-[(3Z)-4-Klór-l-melil-3-penlenil]-2-oxo-etánfoszfonsav-dimetilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
