187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 IR spektruma: 3400 (széles), 2960, 2930, 2870, 2100, 1735, 1450, 1435 és 975 cm'1. 3q) (5Z, 13E)-(8R,9S,11 R, 12R, 15R))-9- Azido-11,15-dihidroxi-l 6,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Az oldat 8,9 ml-éhez hozzáadjuk az előző lépésben (3p) példa) előállított azidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argon atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és 1 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be és ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként etilacetátot, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-elegyet használunk. 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR spektruma: 3400 (széles), 2950, 2920, 2875, 2121, 1705, 1450, 1430 és 975 cm”1. 4. példa ( I3E)-( 1 IR,15S)-11,15-Dihidroxi-19-metil- 9alfa, 6-niírilo-13,18-prosztadiénsav 180 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9-azido-11,15-dihidroxi-19-metil-5,13,18-prosztatriénsavat feloldunk 18 ml etilacetátban. Az oldatot 25 órán át keverjük 80 C° hőmérsékleten, argonatmoszférában. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként etilacetát-metanolelegyet használunk, melynek metanol-tartalmát 5%-ról 50%-ra növeljük. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. IR spektruma: 3400 (széles), 2950, 2930, 2870, 1710, 1640, 1080, 1020 és 975cm'1. A cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 4a) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-19- Metil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2- -il-oxi)-9-toz.iloxi-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter I, 65 g (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 15S)-9-hidroxi-II, 15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 19-metil-5,13,18-prosztatriénsav-metilésztert, amelyet a megfelelő savból éteres diazometánnal állítottunk elő, feloldunk 2,9 ml vízmentes piridinben. Az oldathoz 0 °C-on, argonatmoszférában 1,16 g p-toluol-szulfonilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 50 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 1,6 ml vizet adunk hozzá és szobahőmérsékleten még 2 óráig keverjük. Ekkor 450 ml éterrel felhígítjuk majd 20 ml vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 50%os kénsavval, 20 ml vízzel és 30 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott színtelen olajat oszlopkromalográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Futtatószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 30%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (folyadékfilm): 2960, 2880, 1735, 1605, 1493, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020, és 975 cm'1. 4b) (5Z,13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-19-metil-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az előbbi lépésben (4a) példa) előállított 1,7 g terméket feloldjuk 36 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz hozzáadunk 3,6 g káliumnitritet, és 4 órán át keverjük 65 °C-on. Eközben az oldat előbb zöld, majd barna színű lesz. A reakcióelegyet 300 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük és ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 1 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400, 2960, 2870, 1735, W50, 1440, 1030, 1020 és 975 cm“'. 4c) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-19- Metil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-9-(p-toluo-szulfoniloxi)-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 700 mg 9béta-alkohol 1,3 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 500 mg p-toluolszulfonilkloridot. Ezután a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, majd éterrel felhígítjuk és vízzel, jéghideg 5%os kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és újra vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 20% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 700 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma: 2960, 2870, 1735, 1600, 1490, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020 és 975cm1. 4d) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-11,15- Dihidroxi-19-metil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter A 4c) példában előállított 700 mg 9béta-tozilátot összekeverjük 21 ml 65:35:10 arányú ecetsav-víztetrahidrofurán-eleggyel. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában, azután 150 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 460 mg tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400 (széles), 2950, 2920, 2870, 1735, 1600, 1495, 1450, 1435, 1360, 1175, 1095 és 975 cm '. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
