187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
vizsgálata után a metilénkloridos fázist kiöntjük. A többi szerves fázist egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-éter-elegyet használunk, amelynek kezdeti 50%-os éter-tartalmát fokozatosan növeljük. Az eluálást tiszta éterrel fejezzük be. 1,9 g cím szerinti karbonsavat kapunk. IR spektruma (film): 3460 (széles), 2720, 2640, 1735, 1705, 1130, 1075, 1020, 970 és 805 cm-1. 3k) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter Az előző lépésben előállított 1,9 g karbonsavat feloldjuk 36 ml metilénkloridban. Az oldathoz éteres diazometán-oldatot adagolunk midaddig, míg az adagolásra bekövetkező gázfejlődés megszűnik és a reakcióelegy sárga elszíneződése tartós marad. A diazometán fölöslegét és az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten eltávoítjuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek kezdeti 50%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük. Az eluálást tiszta etilacetáttal fejezzük be. 1,92 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely szintén olajszerű anyag. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1735, 1135, 1070, 1020, 970 és 810 cm'1. 31) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-16,16,19- T rimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi(-9-toziloxi-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter Az előző lépésben (3k) példa) előállított karbonsav-metilészter 2,3 g-ját feloldjuk 3,9 ml vízmentes piridinben. Az oldatot 0 °C-on argonatmoszférában összekeverjük 2,5 g p-toluol-szulfonilkloriddal, és a reakcióelegyet 50 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2,2 ml vizet adunk hozzá, és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 600 ml éterrel felhígítjuk, majd 20 ml vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 5%-os kénsavval 20 ml vízzel, 30 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd újra vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott színtelen olajszerű anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amely etilacetát-tartalmát 30%-ról 50%-ra növeljük eluálás közben. 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (folyadékfilm): 2940, 2880, 1740, 1600, 1493, 1450, 1440, 1370, 1170, 1030, 1020 és 975 cm-1. 3m) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15R)-9-Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16,16,19-trimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter Az előző lépésben (31) példa) előállított 2,3 g terméket feloldjuk 50 ml dimetilszulfoxidban és összekeverjük 4,8 g káliumnitrittel. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 65 °C hőmérsékleten, miközben az előbb zöld, majd barna színű lesz. Ezután a reakcióelegyet 300 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük, majd ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 1 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 910 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400, 2950, 2870, 1740, 1450, 1440, 1030, 1020 és 975 cm'1. 3n) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15R)-16,16,19- T rimetil-11,15-bisz(tetrahid ropi ran-2-il-oxi)-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 9béta-alkohol 910mg-jának 1,5 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 600 mg p-toluolszulfonilkloridot. A reakcióelegyet 21 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután éterrel felhígítjuk, majd vízzel, jéghideg 5%os kénsawal, vízzel, nátriumhidrogénkarbonátoldattal és újra vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 810 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma: 2960, 2870, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020 és 975 cm“'. 3o) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15R)-11,15- Dihidroxi-16,16,19-trimetil-9- -(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter A 3n) példa szerint előállított 810 mg 9béta-tozilátot összekeverjük 23 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán-eleggyel, és az így kapott reakcióelegyet 22 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután összekeverjük 150 ml telített nátriumklorid-oldattal, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2: 1 arányú etilacetáthexán-elegyet használunk. 500 mg tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400 (széles), 2950, 2920, 2860, 1740, 1595, 1495, 1450, 1435, 1360. 1175, 1095 és 975 cm“1. 3p) (5Z,13E)-(8R,9S,11 R,12R,15R)-9- Azido-11-15-dihidroxi-16,16,19-trimeti!-5,13,18-prosztatriénsav-metilészler A 3e) példa szerint 500 mg diói 10.5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát összekeverjük 105 mg nátriumaziddal, és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük és 100 ml jeges vízbe öntjük, majd ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk nátriumklorid-oldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyag a vékonyréteg-kromatogram szerint egységes vegyüld. Az igv kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
