187648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3'-ditiobisz(propionsav)-származékok előállítására
1 2 187 648 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3,3’-ditio-bisz(propionsav)-származékok előállítására, ahol R jelentése hidroxilcsoport vagy 2-karboxil-pírrolidin-l-il-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók értékes gyógyhatású vegyületek, például a vérnyomáscsökkentő hatású, (III) képletű l-[3-merkapto-(2S)-metilpropionil]-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására. A 27 03 828 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat szerint az (I) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű tiol, ahol R jelentése a fenti, jóddal történő oxidációjával állítják elő. Ez nyilvánvalóan nem járható út abban az esetben, ha éppen az (V) általános képletű tiolok előállításához kívánjuk az (I) általános képletű 3,3’-ditio-bisz(propionsav)-származékokat felhasználni. Azt találtuk, hogy egyszerűen és gazdaságosan előállíthatjuk az (I) általános képletű 3,3’-ditiobisz(propionsav)-származékokat, ha valamely (II) általános képletű Bunte-sót, ahol R jelentése a fenti, Me jelentése valamely fématom, előnyösen alkálifématom, szerves oldószer és kívánt esetben katalizátor jelenlétében savval reagáltatunk. A (II) általános képletű Bunte-sót egy (IV) általános képletű halogén-vegyület, ahol R jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom, és fémtioszulfát reakciójával állíthatjuk elő (30 49 273 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat). A (II) általános képletben Me jelentése különösen előnyösen nátriumatom. A (II) általános képletű Bunte-só savas kezelését szerves oldószer jelenlétében végezzük. Szerves oldószerként különösen előnyösnek találtuk a dimetilszulfoxid alkalmazását. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy katalizátor jelenlétében nagyobb termeléssel képződik a (II) általános képletű Bunte-só savas kezelésekor az (I) általános képletű vegyület. A kívánt esetben alkalmazott katalizátorként előnyösen szerves aminovegyületeket, például tercier aminokat használhatunk. Tercier aminként célszerűen trietilamint, trimetilamint stb. alkalmazunk. A savas kezelést általában 0-150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-120 °C-on végezzük. Savként szerves vagy szervetlen savakat, előnyösen ásványi savat, célszerűen sósavat használunk. A reakció általában 20-60 perc alatt lejátszódik. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű kiindulási vegyületet az előállítási reakcióelegyében reagáltatjuk savval. Ebben az esetben a (IV) általános képletű halogén-vegyület és a fémtioszulfát, például nátriumtioszulfát reakcióját már eleve a kiválasztott szerves oldószer és az adott esetben akalmazott katalizátor jelenlétében végezhetjük, majd a reakcióelegyhez savat, például vizes sósav-oldatot adva, a jelenlevő Bunte-sót az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az (I) általános képletben 2 vagy 4 királis szénatom található, R jelentésétől függően. A találmány szerinti eljárás természetesen mind az egyes enantiomerek, mind pedig elegyeik előállítására felhasználható. A találmány szerinti eljárás a (IV) általános képletű vegyületre számított 80% körüli termeléssel biztosítja az (I) általános képletű 3,33-ditio-bisz- 5 (-propiortsav)-származékokat, amelyek kívánt esetben az előállítási rekcióelegyükből való elkülönítés nélkül, az ismert eljárásoknál alkalmazottaknál enyhébb reakciókörülmények között átalakíthatok redukcióval az (V) általános képletű tiolokká, ame- 10 lyek így nagyobb tisztaságban képződnek. A találmány szerinti eljárás során a (II) általános képletű Bunte-sóból rövid reakcióidővel, gyakorlatilag melléktermékek nélkül kapjuk a célvegyületeket. A találmányt az alábbi példákkal részletesen is- 15 mertetjük: I. példa 3,3 '-ditio-bisz[ I-(2S) -metil-propioni!) - 2Q pirrolidin-(2S) -karbonsav ) 14,1 g (0,050 mól) l-[3-bróm-(2S)-metil-propionil]-pirroIidin-(2S)-karbonsav-monohidrát 80 ml v ízzel készült szuszpenzióját 15 °C-ra hűtjük le. Az 2g elegyhez keverés közben 4,4 g (0,052 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adagolunk 8-10 részletben 20 perc alatt, majd az oldathoz 12,5 g (0,0504 mól) nátriumtioszulfát-pentahidrátot, 10 ml dimetilszulfoxidot és 2 ml trietilamint adunk. Forráspontig „ melegítjük az elegyet és visszafolyató hűtő alatt egy órát forraljuk. Ezután 22 ml 37%-os sósav-oldatot adunk az elegyhez 10 perc alatt és további 45 percig forraljuk. A reakcióelegyet + 5 °C-ra hütjük le, a kivált fehér kristályokat 30 perc múlva szűrjük, vízzel felszuszpendálva kétszer mossuk, szárítjuk. 35 8,6 g (79,9%) 3,3'-ditio-bisz [l-(/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav]-at kapunk, op. 230-233 *C. A sósavas forralás után a reakcióelegyből szűréssei elkülönített, nedves terméket 80 ml víz és 25 ml 37%-os vizes sósav-oldat elegyében szuszpendáljuk, és 20 °C-os hőmérsékleten 10,0 g cinkport adagolunk hozzá 8-10 részletben 3ÍF-40 perc alatt. 4 órai keverés után a cinkpor feleslegét szűrjük. A színtelen oldatot 3 x 50 ml diklór-metánnal ext- 45 raháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradék viszkózus folyadékot 30 ml etilacetátban oldjuk, majd össze- 50 sen 60 ml hexán hozzáadásával a terméket kicsapjuk. Egy órai +5 °C-on történő tárolás után a kristályokat szűrjük, hexánnal felszuszpendálva kétszer mossuk, szárítjuk. 8,2 g (75,5%) l-[3-merkapto-(2S)-metil-propioni!]-pirrolidin-(2S)-karbonsa- 55 vat kapunk, op.: 104-106 °C. 2. példa 3,3 ditio-bis:( 2-mctil-propionsav) 60 25,05 g (0,15 mól) 3-bróm-2-metil-propionsavat az 1. példában ismertetett módon reagáltatunk nátriumlioszulfáttal. A sósavas hidrolízis után a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, 1 órán át keverjük, a ®5 kristályos anyagot szűrjük, vízben szuszpendálva 2
