187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 A vizsgálati eredményekből egyértelműen kitü- tai pedig a találmány szerinti vegyületek 10-szeresig nik, hogy a viszonylagos hatás az ismert vegyülete- terjedő jobb hatását igazolják, kéhez képest lOO-lO-szeres, a második oszlop ada-I. Táblázat Vizsgált vegyidet Az abortuszra gyakorolt Maximális hatásos dózis viszonylagos hatás letális effektus nélkül tengerimalacokon legkisebb teljesen vizsgálva (PGE2 — 1) S5T 1. ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav 2. ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-dihidroxi-16,16,19- -trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav 3. (5Z, 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-dihidroxi-19- -metil-9-oxo-5,13,18-prosztatriénsav 4. Sulproston (kereskedelmi készítmény) (5Z, 13 E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-dihidroxi-9-oxo-16-fenoxi-17,18-19,20-tetranol-prosztadiénsav-metilszulfonilamid 300 300 3-10 10-30 5 10 l 3-1 Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (8R,9S,1 lR,12S)-9-benzoiloxi-13- oxo-11 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-14,15,16,17,18,19, 20-heptanor-prosztánsav-metilésztert (II) általános képletű 2-( 1,4-dimetil-3-pentenil)-2-oxoetánfoszfonsav-dimetilészterrel - a képletben R, jelentése a fenti - reagáltatunk, ezt követően a 15-oxocsoportot redukáljuk és dihidropiránnal védjük, a 9-hidroxi-csoportot felszabadítás után oxidáljuk, a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, a sztereoizomerekre szétválasztjuk, amennyiben R, hidrogénatomot jelent és adott esetben fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk át. A (8R,9S, 11 R, 12S)-9-benzoiloxi-13-oxo-11 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanonprosztánsav-metilésztert a (II) általános képletű 2- ( 1,4-dimetil-3-penteni!)-2-oxoetánfoszfonsav-dimetilészterrel önmagában ismert módon, 0 °C és 100 “C, előnyösen 20 °C és 80 “C, közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, valamely protonmentes oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, benzolban, toluolban, xilolban, dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, kloroformban, metilénkloridban, dimetoxietánban vagy más hasonló oldószerben. A 9-hidroxilcsoportot önmagában ismert módon, szokásos oxidálószerekkel oxidáljuk. Az oxidációt például a 11- és 15-hidroxil-csoportok átmeneti megvédésével [például szililezés útján, (Chem. Comm. 1972, 1172)], Jones-reagenssel végezzük. A funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportokat önmagában ismert módszerekkel szabadítjuk fél. A hidroxilcsoportot védő csoportokat, így például a tetrahidropiranilcsoportot, valamely szerves sav, így például oxálsav, ecetsav, propionsav és hasonló savak vizes oldatában, vagy egy szervetlen sav, például sósav, vizes oldatában hasítjuk le. Az oldhatóság javítása érdekében valamely vízzel elegyíthető szerves, közömbös oldószert adunk az elegyhez. Alkalmas szerves, oldószerek például az alkoholok, igy a metanol és etanol. éterek, így a dimetoxietán, dioxán. tetrahidrofurán. valamint az 30 35 40 acélon. Előnyösen a tetrahidrofuránt alkalmazzuk. 25 A lehasitást előnyösen 20 °C és 80 T közötti hőmérsékleten végezzük. Az acilcsoportokat például alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátokkal vagy -hidroxidokkal szappanosítjuk el, alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában. Alkoholokként alifás alkoholok, így például metanol, etanol, butanol és hasonlók, elsősorban a metanol, jönnek számításba. Alkálifémkarbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és nátriumsókat, előnyösen a káliumsókat, nevezzük meg. Alkáliföldfémkarbonátokként és -hidroxidokként alkalmas például a kalciumkarbonát, kalciumhidroxid és a báriumkarbonát. A reakciót - 10 °C és + 70°C közötti hőmérsékleten, előnyösen +25 °C-on végezzük. Sóképzésre minden olyan szervetlen vagy szerves bázis számításba jöhet, amely fiziológiailag elfogadható sót képes alkotni. Példaképpen megemlítjük az alkálifémhidroxidokat, így a nátrium- vagy a káliumhidroxidot, az alkáliföldfémhidroxidokat, 45 így a kalciumhidroxidot, továbbá az ammóniumhidroxidot, az aminokat. így az etanolamint. dietanolamint, N-metil-glukamint. morfolint. trisz(hidroximetil)-metilamint és hasonló vegyületeket. Az (la) általános képletű (13E)-(8R.l 1R.12R)- 50 11,15-dihidroxi-16.19-dimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékokat megfelelő mennyiségű szervetlen bázissal semlegesítve sóvá alakíthatjuk. így például, ha a PG-savat olyan vízben oldjuk, amely a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazza. 55 és a vizet elpárologtatjuk, vagy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont. adunk az. elegyhez. akkor szilárd szervetlen sót kapunk. Valamely aminsó előállítására szokásos módon járunk el, vagyis a PG-saval például alkalmas oldó- 60 szerben, így etanolban. acetonban. dietiléterben vagy benzolban oldjuk és az oldathoz sztöchiomelrikus mennyiségű amint adunk. Ekkor a só általában szilárd formában kiválik vagy az oldószer elpárologtatása után a sót szokásosan elkülönítjük. 65 A 2-(l.l.4-trimetil-3-pentenil)-2-o.\oetánfosz-3
