187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 fonsavdimetilésztert önmagában ismert módon állítjuk elő a 26 35 985 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírtak szerint. A találmány szerinti eljárással előállított anyagok jó hatáseloszlása megmutatkozik más sima izomzatú szerveken, így tengerimalac-csípőbélen vagy izolált kísérleti nyúl-légcsövön végzett kísérleteknél, ahol jóval kisebb stimuláló hatás észlelhető, mint a természetes prosztaglandinoknál. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bronchusztágító hatást mutatnak izolált kísérleti nyúl-légcsövön in vitro kísérletekben és nagymértékben gátolják a gyomorsavkiváltást, továbbá citoprotektív hatást gyakorolnak a gyomorra és szabályozzák a szívritmus-zavarokat, továbbá csökkentik a vérnyomást és diuretikus hatásuk is van. Gyógyászati használatra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket inhalálásra alkalmas, illetve orális vagy parenterális alakban való felhasználásra megfelelő formában készíthetjük el. Inhalálásra célszerűen aeroszol- vagy sprayoldatokat készítünk. Orális beadásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak. Parenterális beadásra steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos oldatok használhatók. Az egység-dózis az alkalmazástól (vaginális extraamniális, intramuszkuláris, intravénás) függően 0,25 mikrogramm és 50 milligramm közötti. A találmány szerinti eljárás tehát kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként az 1. igénypontban leírt vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaznak szokásos segéd és/vagy vivőanyagokkal együtt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek készítmények alakjában a galénusi gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt olyan készítményeket alkotnak, amelyek abortusz kiváltására, a ciklus szabályozására vagy szülés megindítására használhatók. Ilyen célokra olyan steril, vizes oldatok alkalmasak, amelyek 0,0001-10 pg/ml hatóanyagot tartalmaznak, és intravénás oldatokként beadhatók. Vizes izotóniás oldatok előállítására a savak és sóik különösen alkalmasak. Ezenkívül könnyen készíthetők kúpok is intravaginális alkalmazásra. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa (13E)-(8R,11 R,12R,15R)-11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav (Ib) képletű vegyület a) 2,2,5-trimetil-4-hexénsav-etilészter 101,2 g diizopropilamin 125 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz légkörben -20°C-on cseppenként hozzáadunk 610 ml 1,64 n hexános butillítium-oldatot. A hőmérsékletet rövid idő alatt körülbelül 0 °C-ra engedjük emelkedni annak érdekében, hogy utána - 50 és -60°C közötti hőmérsékleten 116 g izovajsavetilésztert adjunk cseppenként a lítiumdiizopropilamid-oldathoz. A rekcióoldatot egy óra hosszat 0 *C-on keverjük, utána -40 °C-ra hűtjük és utána 200 g 4-bróm-metii-2-butén (dimetil-allilbromid) 60 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített és -20“C-on tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 60 óra hosszat keverjük és közben az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre engedjük emelkedni, ezután pedig 250 ml telített nátriumkloridoldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist ötször extraháljuk 200-200 ml 1/1- arányú éter/hexán-eleggyel. Az egyesített szerves fázisokat 0,5 n sósav-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot vákuumban desztilláljuk, így 91,5 g kívánt észtert kapunk. Fpn = 76-81 °C. IR (film): 1735, 1160, 1060, 820/cm. b) 2,2,5-trimetil-4-hexénsav-metilészter A fent leírt módon járunk el és a megfelelő etilészter szintézisét követjük. FpI3 = 72-74 *C IR (film): 1735, 1160, 1050, 820/cm. c) 2,2,5-trimetil-4-hexénsav Az előállítást a fent leírt módon végezzük izovajsavval és 2 egyenértéknyi litiumdiizopropilamiddal. FPo.2o 4 = 94-100*0 IR (film): 1705, 1220, 820/cm. d) 2-( 1,1,4-trimetil-3-pentenil)-2-oxoetánfoszfonsav-dimetilészter 13 g metánszulfonsavdimetilészter 160 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz légkörben -60°C-on hozzácsepegtetünk 49,5 ml 2,02 n hexános butillítium-oldátot. Az oldathoz 15 perc múlva hozzácsepegtétjük 9,2 g 2,2,5-trimetil-4-hexánsavetilészter 25 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat - 60 °C-on tartjuk és utána egy óra leforgása alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5,72 ml jégecetet adunk hozzá, utána pedig vákuumban bepároljuk. A maradékot, amely fehér, zselatinszerű anyag, megosztjuk 35 ml vízből és 165 ml éterből álló kétfázisú elegyben. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. Az illékony alkotókat 60 “C-on ledesztilláljuk 0,1 torr nyomáson és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, futtatószerként hexán/50-100% etilacetát-elegyet használunk. Ily módon 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 1705, 1260, 1030, 800/cm. e) (lS,5R,6S,7R)-6-[(terc-butil-dimetilszililoxi)-metil]-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 13,8 g ( 1 S,5R,6R,7R)-6-hidroximetiI-7-benzoiloxi-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 30 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadjuk 9,9 g dimetil-terc-butil-klórszilán 40 ml abszolút dimetilformamiddal készített oldatát és hozzáadunk 9,35 g imidazolt. Az elegyet két óra hosszat keverjük argongáz légkörben, a vékonyrétegkromatográfiás elemzés teljes átalakulást mutat. A reakcióelegyet 850 ml éterrel hígítjuk, körülbelül 60 ml telitett nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, ezt követő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
