187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására

1

187 643

2

A találmány az (la) általános képletű (13E)(8R.I!R,I2R)-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik, a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört.

A 26 35 985 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban (I) általános képletü prosztánsavszármazékokat írnak le, ebben a képletben

R, valamely — C—R6 vagy —C—OR9 általános

II . ^ \

O R7 Rs

képletü csoportot képvisel, amelyekben R6 valamely 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxiesoport, egy helyettesített vagy helyettesi tétlen ariloxicsoport, egy —O—CH2—U—V— általános képletü csoport, amelyben U jelentése közvetlen kötés, karbonil- vagy karboniloxicsoport és V egy vagy több fenilcsoporttal, 1-2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, előnyösen brómatommal, helyettesített fenilgyűrű vagy

— NHRI0 általános képletű csoport, amelyben R,0 alkil- vagy aril csoport, vagy valamely 1-15 szénatomos szerves karbon- vagy szuifonsav maradéka, míg R7 és Rg hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és R, valamely 1-15 szénatomos szerves karbon- vagy szuifonsav vagy egy szervetlen sav maradékát képviseli vagy egy

— CNHRIU általános képletű csoportot jelent,

O

amelyben R,0 jelentése a fent megadottakkal egyezik,

A egy —CH2—CHj— vagy egy cisz- vagy t ransz-C H=CH-csoport,

B egy —CH2—CH2—, egy transz-CH=CH-, egy —C=C— vagy egy —Cg—CH— csoport,

CHj

mimellett a metiléncsoport a- vagy ß-helyzetü lehet,

W egy szabad vagy funkcionálisan átalakított hidroximetiléncsoport, egy szabad vagy funkcionálisan átalakított karbonilcsoport vagy valamely R.i

I

— C—

I

OH

általános képletű csoport, amelyben R,, hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, mimellett az OH-csoport a- vagy ß-helyzetü és funkcionálisan átalakított lehet,

Z egy karbonil- vagy hidroximetiléncsoport, amely szabad vagy vagy funkcionálisan átalakított lehet,

X...Y egy —CH2—CH— vagy —CH2—C—

I II

Rl2 Ö

képletü csoport, ha Z egy szabad vagy funkcionálisan átalakított hidroximetiléncsoportot jelent vagy egy — CH2—CH vagy — CH = CH— képletű csoportot képvisel, ha Z szabad vagy funkcionálisan átalakított karbonilcsoport, mimellett R12 hidrogénatomot, metil- vagy cianidcsoportot vagy egy

10

szabad vagy funkcionálisan átalakított hidroxilc: portot jelent,

R2 hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R3 hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R4 = R5 metilcsoport, vagy R4 klóratom, ha Rs metilcsoport, vagy R5 klóratom, ha R4 metilcsoport, és leírják olyan származékok fiziológiailag elviselhető sóit is, amelyekben R6 hidroxilcsoportot jelent.

A vegyületek értékes terápiás tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen azzal tűnnek ki, hogy egyszeri intrauterin adagolás esetén képesek megindítani a menstruációt és képesek megszakítani a terhességet. Alkalmasak továbbá arra is. hogy ö szinkronizálják a szexuális ciklust nőstény melegvérű emlősöknél, így majmoknál, szarvasmarháknál, sertéseknél, juhoknál és hasonló állatoknál. A 26 35 985 számú NSZK-beli nyilvánosságraho- 2Qzatali iratban leírt prosztaglandin-származékok u uterus-összehúzó, valamint luteolitikus hatásúak, azaz abortusz kiváltásához kisebb adagokra van szükség, mint a megfelelő természetes prosztaglandinoknál. A prosztaglandinoknál a kívánt hatást többnyire nem kívánt mellékhatások kisérik, amelyek jelentős mértékben lecsökkentik a főhatás minőségét.

A 26 35 985 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban igényelt vegyületek közül a (13E)(8R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15-dihidroxi-16,19-di- 30metil-9-oxo-I3,18-prosztadiénsav, illetve a (13E)(8R, 11 R, 12R, 15R)-11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav abortívumként olyan kiemelkedő tulajdonságokat mutat, hogy az adag a szokásos kereskedelmi készítményekhez 35(Sulproston) viszonyítva többszörösére csökkenthető és ezáltal a nem kívánt mellékhatások természetesen még jobban visszaszorithatók. A (I3E)(8 R, 11 R,12R,15S,16RS)-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav, illetve a (I3E)- 40(8R,11R,12R,15R)-11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav név szerint nem szerepel a 26 35 985 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban. Olyan vegyületek, amelyek általános képletében A jelentése—C H 2—C H, — cso- 45 port, olyan vegyületekkel szemben, amelyekben A jelentése cisz-CH=CH-csoport, nem kerültek ismertetésre.

Az alábbi I. Táblázatban összehasonlítjuk a találmányunk szerinti eljárással előállított (I. és 2. jelű) vegyületeket az ismert vegyületek köréhez tartozóval (3. jelű vegyület), valamint a technika állásához tartozó „Sulprostan” elnevezésű kereskedelmi készítménnyel (4. jelű vegyület). Az összehasonlítás alapja az abortuszra gyakorolt viszonylagos 55 hatás tengerimalacokon vizsgálva (PGE2=1) (1. oszlop), illetve a maximális hatásos dózis lelális effektus nélkül és a legkisebb teljesen hatásos dózis (amelynél az állatok abortálnak) hányadosa (2. oszlop). A vizsgálatokat gravid tengerimalacokon 60 végeztük, szokásos módszerek szerint; ennek megfelelően a gravid tengerimalacokat a vemhesség 43. és 44. napján szubkután kezeltük a vizsgált vegyületekkel. Az állatokat az 50. nap megöltük és vizsgáltuk méhüket.

2