187634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállítására
1 187 634 2 dan-4-il-oxi)-propü-amino/-etil-karbamoil)-1 -metiletil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 206-208 °C. 8. példa 1,3 g (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-pfopionsav, 1 -(ß-amino-etilamino)-3-(2,3-diklór-fenoxi)-propan-2-ol és 25 ml tetrahidrofurán elegyét a szilárd anyag teljes feloldódásáig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 1,6 g 2-etoxi-1 -etoxikarbonil-1,2-dihidro-kinolint adunk, és a forralást még 16 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml n-butanol és 50 ml 6 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk, az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, az étert dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 3,5-Diamino-6-kIór-N-[(S)-l-(N-(3- /2-hidroxi-3-(2,3-diklór-fenoxi)-propil-amino/-etilkarbamoil)-etil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 111-115 °C. A kiindulási anyagként felhasznált (S)-2-(3,5- diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-propionsavat (op.: 240-242°C bomlás közben) az 1. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy 1-amino-l-metil-propionsav-metilészter helyett L-alanin-metilészterből indulunk ki. A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként l-(ß-amino-etilamino)-3- (a-naftiloxi)-propan-2-olt, illetve lß-amino-etilamino)-3-(ß-naftiloxi)-propan-2-olt használunk fel. Termékként 3,5-diamino-6-klor-N-[(S)-l-(N-ß-/2- hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-amino/-etil-karbamoil)etil]-pirazin-2-karboxamidot (op.: 88-92 °C, metilénkloridos kristályosítás után), illetve 3,5-diamino-6-klór-N-[(S)-1 -(N-ß-/2-hidroxi-3-(ß-naftiloxi)propil-amino/-etil-karbamoil)-etil]-pirazin-2-karboxamidot (op.: 150-152 °C, etanolos kristályosítás után) kapunk. A 8. példában közöltek szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként l-(ß-amino-etilamino)-3- (a-naftiloxi)-propan-2-olt és (R)-2-(3,5-diamino-6- klór-pirazin-2-karboxamido)-propionsavat (op.: 240,5-242 °C; D-alanin-metilészterből a korábbiakban közölt eljárással előállított termék) használunk fel. Termékként 3,5-diamino-6-klór-N-[(R)-l(N-ß-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-amino/-etilkarbamoil)-etil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 83-86 °C (metilénkloridos kristályosítás után). 9. példa 1,8 g (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2- karboxamido)-3-fenil-propionsav, 1,43 g l-(ßamino-etilamino)-3-(a-naftiloxi)-propan-2-ol, 1,5 g 2-izobutoxi-l-izobutoxikarbonil-I,2-dihid-ro-kinolin és 30 ml dimetil-szulfoxid elegyét 18 órán át 75 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és 600 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyhez 50 ml 6 tömeg/térfogat%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a szilárd terméket kiszűrjük és 100 ml dietiléterrel mossuk. 142-146 °C-on olvadó 3,5-diamino-6-klór-N-[I(N-ß-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-amino/etil-karbamoil)-2-fenil-etil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált (S)-2-(3,5- diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-fenilpropionsavat a következőképpen állítjuk elő: 5,66 g 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav, 6,88 g L-fenilalanin-etilészter-hidroklorid és 7,4g 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 3,0 g trietil-amint adunk. Az elegyet 3 órán át 75 °C-on, majd 18 órán át 45 °C- on keverjük, ezután lehűtjük, és 600 ml jeges vízbe öntjük. Az elegyhez 100 ml 6 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és vizes metanolból kristályosítjuk. 6,0 g így kapott (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-fenil-propionsav-etilészíer (op.: 119-120 °C) és 150 ml 0,2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 84 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet ecetsavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és vizes etanolból kristályosítjuk. 224-226 °C-on olvadó (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-fenil-propionsavat kapunk. 10. példa A 9. példában közöltek szerint járunk el. azzal a különbséggel, hogy (S)-2-(3,5-diamino-6- klór-pirazin-2-karboxamido)-3-hidroxi-propionsavból indulunk ki. 3,5-Diamino-6-klór-N-[!-(N- ß-/2-hidroxi-3-(a-naftiloxi)-propil-aniino/-etilkarbamoii)-2-hidroxi-etil]-pirazin-2-karboxamidot kapunk; op.: 97-108 °C (metilénkloridos kristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 3-hidroxipropionsav-származékot a következőképpen állítjuk elő: 3,5 g 3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karbonsav- N,N-difenil-karbaminsav-anhidrid, 14 g L- szerin-metilészter-hidroklorid 0,9 g trietil-amin és 50 ml tetrahidrofurán elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten, 2 órán át forralás közben, majd újabb 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a kapott szilárd maradékot 6 tömeg/téfogat"„-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd dietiléterrel mossuk. 1,3 g így kapott (S)-2-(3,5-diamino-6-klór-pirazin-2-karboxamido)-3-hidroxipropionsav-metilészter (op.: 191-194 °C) és 75 ml 0,18 n vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a sz.ürletet ecetsavval pH = 4-re, majd 2 n vizes sósavoldattal pH = 1,5-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
